膿毒癥心肌損傷機制研究及治療進展

張曉凡 李莉

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.027

基金項目：國家臨床重點?？平ㄔO項目（2012649）

作者單位： 450052 鄭州，鄭州大學第一附屬醫院急診醫學部 河南省高等學校臨床醫學重點學科開放實驗室

通信作者：李莉，Email：lili.zzu@163.com

膿毒癥具有很高的發病率和病死率。據統計，全世界每天大約有1.5萬例患者死于此病及其并發癥。心臟是最易受損的器官之一，有統計數據顯示，大約有40%～50%的膿毒癥患者出現心功能不全，其中出現心力衰竭者占7%[1]。膿毒癥一旦合并心肌損傷可加重疾病的演變過程，增加多臟器衰竭及死亡風險[2-3]。因此，探討膿毒癥心肌損傷的機制，尋找早期預防心臟功能受損的方法，成為目前重癥醫學領域研究的一個熱點。本文就膿毒癥心肌損傷發病機制及治療進展做一綜述，期望為臨床治療膿毒癥提供一定幫助。

1 膿毒癥可能導致心肌損傷的機制

1.1 炎癥因子作用

膿毒癥時機體在內毒素的刺激下可激活單核巨噬細胞系統產生炎癥因子引起全身炎癥反應，當全身反應強烈時心血管系統穩態遭到破壞，從而可引起心功能不全。最新研究表明循環和心肌局部增加的心肌抑制性介質TNF-α、白細胞介素（IL-1b，IL-6）在膿毒癥心肌損傷發展中起重要作用。這些炎癥因子對心臟的損傷不僅通過激活神經鞘磷脂酶，抑制鈣的轉運、刺激組織性NO的產生;還通過刺激心肌水解酶等，將主要的心肌收縮蛋白降解，從而影響心臟收縮功能。隨著對炎癥因子研究的深入，越來越多的研究發現Toll樣受體（TLRs）在炎癥因子的表達中起了重要作用。Toll樣受體是介導固有免疫的主要受體，在外界刺激的影響下，可激活多種信號轉運通道，其中之一是核因子κB途徑。膿毒癥時，在LPS的刺激下，TLRs受體在另外兩種蛋白cD14和MD-2的協助下可激活核因子途徑啟動炎癥因子的轉錄，從而對心肌等組織器官造成損傷[4]。

1.2 活性氧的產生

膿毒癥時，活性氧的產生與內皮細胞、中性粒細胞的激活及線粒體功能損傷有關。激活的內皮細胞可通過內皮細胞一氧化氮合酶（eNOS）解偶聯產生活性氧。中性粒細胞激活產生活性氧主要通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）途徑來完成[5]。線粒體電子傳遞鏈是活性氧產生的主要部位[6]，因此，線粒體功能的損傷也是活性氧產生的主要來源?；?/p>

性氧對心肌的損傷主要通過脂質過氧化、蛋白質及DNA的破壞，以及線粒體、內質網等細胞器

的損傷，導致心肌細胞收縮功能受限。并且，活性氧作為機體一種活躍的小分子，還可通過炎癥介質的級聯放大、調控心肌細胞凋亡、抑制鈣的轉運及自身氧化還原的調節等導致心肌損傷。

1.3 心肌能量代謝障礙

心肌線粒體是心肌能量代謝的主要場所。膿毒癥時，各種原因導致的心肌線粒體結構和功能損傷均是導致心肌能量代謝障礙的主要原因。膿毒癥時，線粒體結構和功能的損傷可能通過以下機制：首先，氧自由基的釋放引起線粒體內膜完整性遭到破壞，損害線粒體膜上的鈣轉運系統，造成細胞內鈣超載，最終導致線粒體不可逆性損害。并有研究表明，氧自由基還可通過改變線粒體的基因，引起線粒體功能失調及能量代謝障礙，從而能引起心臟功能障礙[7-9]。其次，腫瘤壞死因子受體等細胞因子的激活，會啟動心肌線粒體的凋亡信號，最終導致細胞凋亡。有學者研究證實，在心肌細胞凋亡中，心肌線粒體凋亡是其重要的內容，從而導致了心肌細胞的缺失，最終引起心臟功能減退[9]。

1.4 腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）

RASS系統是維持血管容量和張力的重要機制。膿毒癥時RASS的激活可增加血容量，維持動脈血壓，但過度的激活可對臨床預后產生不良影響。王玉紅和周榮斌[10]在內毒素致膿毒癥大鼠的研究中發現，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增高和心肌損傷存在著一定關系。楊建民等[11]通過觀察燒傷大鼠的實驗發現，大鼠心肌局部隨著RAAS的迅速激活，心肌肌漿網（SR）Ca²⁺-ATP酶活性降低，從而出現心肌收縮功能下降，故認為AngⅡ通過影響肌漿網Ca²⁺攝取，導致膿毒癥大鼠心肌損傷，但具體機制仍需進一步探討。

1.5 補體系統激活

近年來，補體系統激活造成膿毒癥心肌損傷已成為大家關注的熱點。有研究發現膿毒癥患者體內存在CH50溶血性活性降低和C3a，C4a，C5a水平增高現象，并通過大量的實驗和臨床研究證明，使用補體抑制劑可改善患者病情。補體系統對心肌的損傷可能通過以下機制：膿毒癥時產生大量的過敏毒素如C5a，它通過增強中性粒細胞的趨化性，促使顆粒酶釋放、氧自由基產生、合成心肌抑制因子等，從而對心肌產生損傷[12]。補體系統對心肌的損傷還可通過終末補體復合物如C5b-8、C5b-9等聚集形成膜攻擊復合物（MAC），通過一系列的信號轉導通路，在細胞分化、凋亡和炎癥反應中發揮作用。目前，此方面的機制有待進一步研究證實。

1.6 細胞凋亡

隨著對膿毒癥研究的深入，越來越多研究證實，細胞凋亡通路的激活在膿毒癥心肌損傷中發揮了重要作用[9]。有研究證實在膿毒癥心肌細胞中可發現不同的Caspases活化及線粒體cytochrome c釋放[13]。并有研究表明，抑制細胞凋亡，可逆轉膿毒癥心肌損傷的發生。但目前此方面的機制仍需進一步研究探索。

2 膿毒癥時心肌損傷的表現

2.1 一般臨床表現

膿毒癥都會經歷高排的“暖休克期”和低排的“冷休克期”兩個階段。在“暖休克期”，表現為高心排出量、皮膚溫暖干燥、脈搏洪大有力和低血壓;隨著病情的演變，逐漸進入低排的“冷休克期”，在這個時期，患者心排出量減少，以低心排出量、皮膚濕冷、脈搏細數為表現，此時，提示預后較差。

2.2 血流動力學方面的表現

膿毒癥心功能障礙主要表現為心臟收縮功能受損，左室射血分數（LVEF） 下降，左室收縮峰壓/左室舒張末期壓（LVPP/LVEDP） 下降。許強等[14]在老年重癥膿毒癥合并心肌抑制的研究中，經床旁超聲心動圖監測發現，19例患者均出現了左室收縮末徑>60 mm，室壁運動明顯減弱，射血分數<0.4等情況，說明在這些患者中存在心肌抑制的現象。

2.3 心肌酶學及細胞結構的變化

有研究報道，在內毒素感染后1 h就可出現cTnI升高的現象，進一步提示膿毒癥早期就可存在心肌損傷 [15]。通過內毒素誘導膿毒癥大鼠的實驗發現，心肌線粒體在注射內毒素6 h后出現腫脹，嵴結構消失、肌絲溶解，24 h出現空泡樣變性[16]。這些研究進一步證實了膿毒癥時存在心臟功能受損。

3 膿毒癥時心肌損傷的監測

3.1 連續心排出量監測技術（PiCCO）

近年來出現的可全面反映血流動力學參數及心臟舒縮功能變化的新技術。對嚴重膿毒癥患者進行PiCCO和中心靜脈壓監測（CVP）的比較發現PiCCO可更好地反映血容量變化，更好地指導臨床治療[17]。目前此項技術越來越被廣泛應用于膿毒癥休克的診斷與指導治療。

3.2 超聲心動圖監測

臨床上應用較為普遍的心臟功能檢測方法，可有效地評估膿毒癥時心臟收縮與舒張情況，判斷心功能不全患者的預后。在對膿毒癥休克患者進行超聲心動圖的研究中發現，膿毒癥休克出現得越早，心室射血分數的下降就越明顯，預后越差[18]。

3.3 肌鈣蛋白cTnI

心肌損傷特異而敏感的指標。眾多研究表明，cTnI濃度增高，不僅可反映缺血性心臟疾病，而且可反映膿毒癥等非心源性疾病心肌功能障礙[19]。有研究報道，在內毒素感染后1 h就可出現cTnI升高的現象，提示膿毒癥早期就可存在心肌損傷[15，20]。

3.4 腦鈉肽 （brain natriuretic peptide，BNP）

一種心臟分泌的神經激素，具有利尿、擴血管、抑制腎素和醛固酮的釋放、抑制心室和血管肌細胞生長的作用。有研究證實，腦鈉肽在嚴重膿毒癥和膿毒癥休克中普遍升高，并且腦鈉肽水平升高與膿毒癥心肌病的發生密切相關[21-22]。

4 治療進展與展望

由于膿毒癥心肌損傷的機制尚未完全明確，對其治療主要依靠于抗感染和血管活性藥物、液體復蘇以及吸氧等輔助手段。隨著對膿毒癥心肌損傷研究的深入，現將臨床上常用的治療手段及一些展望總結如下：

4.1 烏司他丁的應用

隨著對重癥醫學領域的研究進展，烏司他丁在預防多臟器功能衰竭方面普遍得到人們認可。彭娜等[23]研究報道，在內毒素致膿毒癥大鼠的模型中，大劑量烏司他?。?0 kU/kg）可以減少單核細胞和巨噬細胞的浸潤，減輕炎癥反應。徐杰等 [24]研究報道，烏司他丁聯合大黃治療可有效的減輕炎癥因子TNF-α、IL-6等的釋放，減輕心肌損害的程度，提高患者預后。

4.2 抗氧自由基應用

近年來研究發現，氧化應激在膿毒癥心肌損傷的發生過程中起著關鍵作用。鑒于此方面的機制，選擇合適的抗氧化劑可有望成為膿毒癥心肌損傷的治療措施?？芮镆暗萚25]通過ω-3多不飽和脂肪酸對膿毒癥心肌損傷的研究，發現ω-3多不飽和脂肪酸能對抗大量活性氧導致的損傷，改善機體的抗氧化系統，降低膿毒癥患者體內的氧化應激狀態。楊廣等[26]通過川芎嗪治療嚴重膿毒癥的研究發現，川芎嗪可明顯減輕膿毒癥心肌損傷，其機制可能與阻斷氧化應激的惡性循環，清除氧自由基以及減輕炎癥反應有關。

4.3 ACEI類拮抗劑

鑒于RAAS系統在膿毒癥致心肌損傷中的研究越來越廣泛，不少專家提出ACEI類拮抗劑可有望成為治療膿毒癥心肌損傷的輔助藥物。王國興等[27]在內毒素致膿毒癥大鼠的研究中發現，內毒素通過誘發大鼠的全身炎癥反應激活RAAS系統，導致AngⅡ升高，并通過ACEI干預治療后，得出ACEI類有防止心肌損傷的作用。但使用ACEI可引起血壓下降和組織灌注不足等問題，與膿毒癥心肌損傷的治療相違背，目前此方面藥物的研究極少，因此值得我們去深思并進一步研究。

4.4 他汀類藥物應用

隨著對他汀類藥物的研究進展，越來越多的研究證實其可改善大鼠膿毒癥的生存率。他汀類通過改善膿毒癥心肌損傷的機制可能通過抗炎癥因子和抗氧化應激作用[28]。Yasuda等[29]在大鼠致膿毒癥模型的試驗中，發現辛伐他丁可明顯改善膿毒癥大鼠病死率，但機制并不明確。因此，他汀類藥物有望成為治療膿毒癥心肌損傷的一個新突破。

4.5 抗凋亡藥物應用

已有研究發現，抑制細胞凋亡可明顯逆轉膿毒癥心肌損傷。研究發現參麥注射液能通過維持乳鼠心肌線粒體膜電位，抑制凋亡蛋白caspase 3、7的激活，可減少心肌細胞凋亡。并通過對軟骨細胞的研究發現參麥注射液可通過調節Bcl-2/Bax mRNA的比例，從而抑制細胞凋亡[30]。此方面的研究將為治療膿毒癥提供新的方向。

5 小結

目前，膿毒癥心肌損傷的機制尚未十分明確，除了上述機制外可能存在其他的機制。因此探索膿毒癥心肌損傷的機制，分析各個機制之間的關聯，尋找出早期監測心臟功能變化、早期干預心肌損傷的治療方法仍是努力的方向。

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（收稿日期：2014-09-17）

（本文編輯：鄭辛甜）

P339-341