顱腦外傷去骨瓣減壓術后并發腦積水的預測模型建立與驗證

卓健偉 劉國東 曹鑫意 疏龍飛 王玉海

去骨瓣減壓術（decompressive craniectomy，DC）是治療創傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）的有效常用手段，但也可能會引起多種并發癥[1]。外傷性腦積水（post-traumatic hydrocephalus，PTH）則是其中一種常見并發癥，是腦脊液動力學紊亂的一種表現，盡管以往報道的發生率不盡相同，但PTH 被認為是TBI 后康復過程中致殘的主要原因之一[2-4]。PTH 是繼發于腦脊液循環、吸收障礙的進行性積聚，并直接影響大腦的代謝和功能。目前針對PTH發生的危險因素分析已有較多報道，但由于評估中心及納入標準不同，上述結果仍存在爭議[5]。此外，既往研究并沒有從預測模型的角度對PTH 進行探討，因此利用臨床常見資料建立性能良好的預測模型對臨床工作具有切實意義，有助于DC 術后可能出現PTH 的高?；颊叩淖R別和及時干預。本研究分析TBI 患者DC 術后6 個月內PTH 的發生情況，評估與PTH 可能相關因素的預后價值，建立并驗證一種PTH 發生概率的預測模型，以期能為臨床實際工作提供便捷可靠的預測工具，為PTH 的治療提供及時有效的臨床決策支持，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

收集解放軍聯勤保障部隊第九〇四醫院神經外科自2010 年1 月至2019 年12 月診治的TBI 患者DC 術后6 個月內的相關臨床資料。納入標準：（1）有明確頭部外傷史，經頭顱CT 檢查確診并滿足重型顱腦損傷標準；（2）年齡≥18 歲；（3）入院后完善檢查符合手術指征行標準去骨瓣開顱減壓術；（4）隨訪時間＞6 個月。排除標準：（1）既往有腦室擴大、腦膜炎、神經系統惡性腫瘤等神經系統疾病的患者；（2）慢性顱內血腫、嚴重臟器功能衰竭或感染患者；（3）入院后3 d 內死亡者；（4）有嚴重多發傷影響腦血流灌注或傷前已診斷為腦積水；（5）各種原因導致放棄治療的患者。本研究經解放軍聯勤保障部隊第九〇四醫院倫理委員會批準（批號：2020-02-001），均征得患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

二、PTH 的診斷標準

PTH 的診斷標準[6,7]：（1）傷后6 個月內出現持續性頭痛、嘔吐、意識及認知功能障礙、步態不穩、記憶力下降、小便失禁等癥狀；（2）TBI 患者在DC術后臨床癥狀、體征逐漸好轉的病程中，再次出現意識障礙加劇、神經功能惡化或康復期神經功能評分下降；（3）頭顱CT 檢查顯示腦室系統進行性擴大，Hensson 腦室指數（即尾狀核平面的側腦室前角寬度與同一平面顱內板間的寬度之比）高于正常年齡水平上限。

三、收集指標

（1）基線人口學特征：性別、年齡、高血壓、糖尿病。（2）術前CT 表現：蛛網膜下腔出血Fisher 分級、腦室出血、腦中線移位[8]。（3）術后CT 表現：去骨瓣減壓側別、骨窗疝、硬膜下積液、去骨瓣面積。骨窗疝定義為DC 術后膨出的腦組織高于顱骨缺損的顱骨外板平面1.5 cm 以上[5,9]。硬膜下積液定義為從腦皮質到頭皮或顱骨內側測量的最大深度＞1.5 cm 的硬膜下低密度液性集聚[10]。（4）其他潛在的危險因素：開放性TBI、術前GCS 評分、術后顱內感染、術后昏迷時間。

四、模型構建

首先采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸，篩選出預測因子；然后將預測因子納入多變量Logistic 回歸分析，建立預測模型并制作列線圖。列線圖不僅呈現出預測因子的種類，同時也直觀地展示模型中每個預測因子的不同亞組的作用權重。通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和校準曲線（bootstrap 1000 次抽樣法）實現評估預測模型的區分度和擬合優度。繪制ROC 的曲線下面積（area under curve，AUC），AUC 值范圍0.5～1.0。AUC＞0.5，且AUC 越接近于1，說明診斷效果越好；0.5＜AUC≤0.7 時，有較低的準確性；0.7＜AUC≤0.9 時，有一定的準確性；AUC＞0.9 時,有較高的準確性。決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）可以通過計算模型的凈效益，評估預測模型的臨床價值。

五、統計學分析

采用SPSS22.0 版和R 軟件3.5.1 版本（glmnet和rms 數據包）分析數據及作圖。對于計量資料，首先通過Kolmogorov-Sminov 檢驗、P-P 圖評判資料正態性，服從正態分布的以均數±標準差（±s）表示，采用t 檢驗，不服從正態分布以中位數（四分位間距）[M（QR）]表示，采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

結果

一、臨床資料

本組共納入符合條件的TBI 患者451 例，其中男性332 例，女性119 例；年齡范圍18～83 歲，年齡（43.3±16.1） 歲。按術后是否出現PTH 將患者分為PTH 組（127 例）和無PTH 組（324 例），2 組患者的性別、年齡、開放性TBI、高血壓、糖尿病及腦中線移位差異均無統計學意義（P＞0.05），2 組患者的術前GCS 評分、術前Fisher 分級、腦室出血、去骨瓣減壓、骨窗疝、顱內感染、術后昏迷時間、硬膜下積液及去骨瓣面積差異均有統計學意義（P＜0.05），詳細信息見表1。其中傷后1 個月內出現腦積水24 例（18.90%），1～2 個月58 例（45.67%），2～3 個月35 例（27.56%），3～6 個月10 例（7.87%）。

二、預測因子的篩選與模型的建立

基于LASSO 回歸分析的非零系數，從15 個可能的影響因素中進行篩選，采用最小準則的10 倍交叉驗證來識別LASSO 回歸模型中的最優懲罰系數λ（圖1A），隨著λ 值的增大，越來越多變量的系數被壓縮，當λ 值逐漸增大到最小誤差（lambda.min），認為篩選出預測因子，包括術前GCS 評分、術前蛛網膜下腔出血Fisher 分級、腦室出血、去骨瓣減壓側別、骨窗疝、顱內感染、術后昏迷時間、硬膜下積液；λ 值繼續增大到1 個標準誤差（lambda.1SE）時，λ 值為模型最優值（λ=0.0634）（圖1B），最終篩選出5 個非零系數的變量即預測因子，分別是術前蛛網膜下腔出血Fisher 分級、去骨瓣減壓側別、骨窗疝、術后昏迷時間、硬膜下積液。將上述5 個預測因子納入多因素Logistic 回歸并構建列線圖（表2、圖2）。Logistic 回歸分析結果顯示，各亞組對模型的作用權重各自不同，依次是：＞30 d 術后昏迷＞半球間硬膜下積液＞雙側硬膜下積液＞Ⅳ級術前Fisher 分級＞7～30 d 術后昏迷＞Ⅲ級術前Fisher 分級＞有骨窗疝＞對側硬膜下積液＞雙側去骨瓣＞Ⅱ級術前Fisher分級＞同側硬膜下積液。圖2 則在表2 的基礎上更直觀展示了各預測因子的亞組權重以及在模型中的分數。

三、模型的預測性能評估

對列線圖的ROC 分析結果顯示，AUC=0.762（95%CI：0.728～0.823），表明該模型對PTH 組與無PTH 組之間的區分能力較好（圖3）。校準曲線則為斜率接近于1 的直線，表明實際發病率和預測的可能性之間有很好的相關性（圖4）。此外，Hosmer-Lemeshow 檢驗結果P=0.675，表明此次PTH 臨床預測模型的擬合優度較高。

表1 451 例TBI 患者DC 術后發生PTH 的單因素分析

圖1 基于LASSO 回歸的因素變量選擇

表2 TBI 患者DC 術后發生PTH 的Logistic 回歸分析

四、模型的決策曲線分析

DCA 曲線顯示，當閾值概率在70%以內時，使用該模型預測PTH 比“全部治療”或“不治療”策略都更有獲益（圖5）。

圖2 基于5 個預測因子建立的預測TBI 患者DC 術后發生PTH 的列線圖

圖3 預測模型的受試者工作特征曲線

圖4 預測模型的校準曲線

圖5 預測模型的決策曲線分析

討論

PTH 是TBI 最常見和嚴重的并發癥之一，可引起大腦代謝紊亂和功能障礙，增加代謝損傷，還會導致持續的腦室擴大和進一步的臨床惡化[5,11,12]。由于臨床和放射診斷標準的不同，目前已發表的文獻報道PTH 的發病率差異性較大，約2%～46%[13]。盡管臨床上對PTH 的重視程度不斷提高，但PTH 在康復過程中仍然容易被忽視，延誤診斷和治療的后果具有潛在的破壞性。所以及時預測PTH 的發生對于評估TBI 患者的病情和改善預后具有積極作用。此次研究中，筆者團隊開發了一種臨床模型來預測TBI 患者DC 術后6 個月內發生PTH 的概率，模型的構成均為臨床易得的變量，且經過多層次評估，模型具有良好的預測性能及臨床適用性。

本研究采用LASSO 回歸進行變量的篩選。LASSO 回歸被認為優于單變量與結局事件的關聯強度來選擇預測因素的方法，可以很好地解決逐步回歸法的過度擬合問題[14]。本次研究通過LASSO 回歸分析15 項可能與DC 術后發生PTH 相關的因素，最終獲得5 個預測因子并進行多因素Logistic回歸。列線圖則將各預測因子在模型中的作用權重進行量化，有利于增加臨床評估工作的清晰性和客觀性。Logistic 回歸分析結果和列線圖結果顯示：（1）術前蛛網膜下腔出血Fisher 分級：嚴重的蛛網膜下腔出血（FisherⅢ和Ⅳ級）發生PTH 的概率明顯大于無或少量的蛛網膜下腔出血（FisherⅠ和Ⅱ級），這與多數研究結果相一致[15,16]。蛛網膜下腔出血通過阻礙腦脊液循環及其在蛛網膜顆粒處的吸收，導致腦脊液吸收減少和聚集增加，從而誘發PTH[4]。Chen 等[5]的研究結果表明，FisherⅣ級是PTH 最強的放射學影響因素，本研究也得到了類似的結果。（2）去骨瓣減壓側別：PTH 是DC 術后常見的并發癥之一，顱腔完整性的破壞被認為是DC 患者發生PTH 的主要原因[17]。雙側DC 導致雙側顱腔壓力脈沖向外傳遞，造成更嚴重的腦脊液循環紊亂，更易誘發PTH[18]。劉佰運教授[19]也指出，雙側DC 加重了半球分裂，易出現頑固性積液，從而誘發PTH。（3）骨窗疝：DC 術后骨窗疝時常發生，其病理機制包括體位、重力因素、各種原因引起的長時間顱高壓致使腦血流灌注減少，減壓后腦組織的再灌注損傷，以及腦水腫等原因，使得顱內壓增高，通過減壓區膨出，因膨出腦組織在減壓窗的卡壓，使疝出腦組織的引流靜脈及腦脊液循環被阻斷，進一步加重疝出腦組織的水腫，加重嵌頓，從而導致腦組織遲發出血、腦室穿通畸形、腦脊液傷口漏等并發癥，影響患者預后[20,21]。從這一角度來看，似乎較大的骨瓣會減少骨窗疝的發生，但過大的骨瓣也可能引起更多其他并發癥，所以相對于去骨瓣面積，注重顳底減壓更為重要[20]。（4）術后昏迷時間：術后昏迷時間長的患者往往有嚴重的腦組織損傷，顱內腦脊液循環和吸收平衡被破壞的程度更大，更傾向于發生PTH[5,6]。且PTH 患者意識狀態相對較差，造成昏迷時間進一步延長，導致部分患者持續昏迷[22]。然而一些研究并未發現入院GCS 評分可以預測PTH，可能原因是GCS 評分低的患者短期內死亡人數的增加降低了PTH 出現的幾率。因此，臨床上需要注意損傷更重、昏迷時間更長的患者，此類患者PTH 發生率高，往往因長期昏迷狀態而被忽略。（5）硬膜下積液：硬膜下積液是DC 術后的一種相當常見的并發癥，其可位于開顱手術的同側或對側，也可位于雙側或大腦半球間隙。硬膜下積液是腦脊液動力學改變的現象之一，可能先于PTH 的出現。有研究指出半球間積液是能夠預測DC 后PTH 發生的重要影像學標志[9]。也有學者認為硬膜下積液和PTH 本質上都是腦脊液流體動力學障礙引起的，硬膜下積液可能代表腦脊液穩態的局部破壞，而PTH 則意味著更嚴重、范圍更大的功能障礙，所以已確診硬膜下積液患者發生PTH 的幾率更高[2]。Ki 等[4]研究表明，對側硬膜下積液和半球間積液是PTH 發生的危險因素。本研究的Logistic 回歸分析和列線圖也可發現類似的結果，雙側硬膜下積液和半球間積液時出現PTH的概率要明顯大于同側或對側硬膜下積液。

建立模型后，通過ROC、校準曲線、DCA 三個層面對模型進行了驗證。結果表明模型的AUC 為0.762，說明該模型對于術后PTH 復發的判別能力較強。校準圖也顯示出預測概率與實際概率的一致性較好。DCA 常用于觀察模型的臨床適用性并平衡凈效益[23,24]。本研究表明在70%的預測概率內使用此模型，患者均有凈獲益，進一步驗證了模型在實際臨床工作中的價值。

需要指出的是，模型中未包括的因素并不能說明其與PTH 的發生無關。在LASSO 回歸模型中因素變量的選擇過程，如果選擇最小誤差，預測模型中會有其他候選因素被納入模型，包括腦室出血、顱內感染等。而腦室出血、顱內感染等因素在既往報道中已被認為是危險因素[25,26]。但是使用1 倍標準誤可以在確保模型完整性的同時，去除一些候選因素并增加模型的臨床適用性，這也是構建臨床預測模型與探究危險因素間的主要區別之一。

本研究存在一定的局限性：（1）本文為回顧性分析，在患者選擇、數據收集和分析方面可能存在一定程度的偏差；（2）此次為單中心研究，雖然內部驗證表明建立的預測模型是可靠的，但未來仍需多中心、更大樣本量的深入研究，進一步進行外部驗證，提高模型的適應性。

綜上所述，本研究利用LASSO 回歸篩選預測因子，構建TBI 患者DC 術后發生PTH 的臨床預測模型，制作簡潔有效的列線圖并從多角度對其驗證。臨床預測模型的探究提高了臨床評估的客觀性，有利于高?；颊叩淖R別，便于術后針對性的隨訪和及時的科學干預。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突