超重或肥胖患者胃食管反流病對睡眠呼吸暫停綜合征的影響研究

卡哈爾·吐爾遜 再努爾·語蘇普 買買提吐爾遜·吐爾迪 唐榮華 阿地力江·阿力甫 吳源泉 艾克拜爾·艾力 克力木·阿不都熱依木

胃食管反流?。℅astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指腸內容物反流入食管所致的反酸、燒心等癥狀，以及進一步反流到咽喉部甚至肺等食管臨近器官導致的食管外疾病，如哮喘、慢性咳嗽、特發性肺纖維化、聲音嘶啞、咽喉炎和牙蝕癥等[1]。相關研究顯示，在西方國家大約10～20%人患有GERD[2]。一項最新meta分析結果顯示，在我國GERD發病率為12.2～12.7%，在農村和城市中的患病率分別為7.8%、7.7%，男性中約12.9%人患有GERD，而女性約8.1%的人被確診為GERD，軍人當中GERD的發病率較高，大概為30.7%[3]。

有研究報道GERD與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）密切相關[4]，尤其是超重或肥胖人群中GERD、OSAS和肥胖之間的相關性研究變成熱門話題。如：Kim[5]等報道中心性肥胖是GERD的獨立危險因素。除此之外，諸多研究報道GERD與OSAS是相互危險因素，并且有些學者根據其病理生理學特點假設它們之間可能存在惡性循環的關系[6-8]，但尚無比較權威的數據來證實。

眾所周知，肥胖人群中OSAS和GERD的發病率明顯高于體重正常人群，將肥胖可作為此兩種疾病共同危險因素。因此研究GERD對OSAS的影響時必須考慮肥胖對研究結果的影響。雖然OSAS對GERD的影響有一些研究，反而GERD對OSAS的影響方面研究較少，關于將肥胖人群作為研究對象研究GERD對OSAS及其食管功能和肺功能影響的研究尤為少見。本研究將超重或肥胖人群作為研究對象，探究肥胖GERD對OSAS的影響及OSAS及其間所在的潛在的機制。

資料和方法

一、對象

選取2018年9月至2020年6月在新疆維吾爾自治區人民醫院微創疝和腹壁外科就診住院的根據肺功能排除肺通氣功能障礙的125例患者，按照24 h食管測酸結果將其中69例患者納入到GERD組作為病例組、其他56例患者列入到非GERD組作為對照組。

二、方法

食管24 h pH值測定：用24 h多通道腔內氣阻儀聯和pH值監測系統的一個電極置在食管下括約?。╨ower esophageal sphincter，LES）以上3 cm處、其余三個電極留置在依次往上2 cm，另兩個電極留置食管上括約?。╱pper esophageal sphincter，UES）處，酸堿度感受器安置于LES相應監測部位。導管記錄儀連接好并檢查監測成功能后佩戴病人24 h，交代患者白天不要平躺、正常飲食、避免飲酸奶和各種飲料，使用ManoView軟件分析數據。食管酸堿度分為酸性、弱酸性、非酸性，食管pH值降幅≥1且降至4以下定為酸反流，食管pH值降幅≥1，但食管pH值仍在4.0～7.0之間被定為弱酸反流；反流事件不能將食管pH值降到7以下被確定為非酸反流。根據反流物達到食管近段或遠段的高低不同，將達到UES下方5 cm處的酸反流被定為食道近端反流。根據美國胃腸學會胃食管反流診斷指南和Johnson的標準，Demeester評分以≥14.7作為GERD的診斷標準[9]。

食管動力監測：使用36通道ManoScan360“固態高分辨率胃腸動力學檢查系統（Sierra ScientificInstruments公司，美國），專業監測人員按照標準操作規范進行食管動力監測，并通過ManoView全自動胃腸動力分析軟件進行數據采集及分析，描繪食管動力學壓力分布。通常膈肌和LES大致在同一水平線上，根據食管測壓系統確定食管裂孔疝標準為膈肌和LES分離距離≥2 cm。通過食管動力學監測系統和分析軟件分別測出靜息框內的胃內壓、食管內壓、吸氣和呼氣狀態時間的食管內壓。通過公式“胃內壓-食管內壓=胃食管壓力差，吸氣狀態食管內壓-呼氣狀態食管內壓=吸呼氣壓力差絕對值”計算出胃食管壓力差和吸呼氣狀態食管內壓絕對值。

睡眠研究：所有研究對象使用康迪E系列睡眠監測系統在標準睡眠監測室進行夜間睡眠呼吸監測。根據美國斯坦福大學提出并已被世界公認的診斷標準，在夜間7 h睡眠中，反復發作以阻塞性為主的睡眠呼吸暫停和低通氣＞30次或睡眠中睡眠呼吸暫停和低通氣次數＞5次/h可以確診為阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，嚴重程度使用呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）表示[10]。

常規肺功能、脈沖震蕩、肺容積檢查：采用MasterScreen PFT呼吸氣流-流速描計儀器（Jaeger?；CareFusion，德國），MasterScreen Body人體體積描記系統和MasterScreenms（Jaeger；CareFusion，德國）系統，由?？品喂δ鼙O測醫師按照標準操作要求分別進行常規肺功能、肺容積和不同頻率的脈沖震蕩下的呼吸力學特點進行測定，為避免偏倚，肺功能監測醫師不知道患者分組情況。本次研究我們所納入參考的脈沖震蕩（impulse oscillation system，IOS）參數包括坐位和仰臥位狀態的Zrs5、Rcentral和Rperipheral呼吸系統阻抗（respiratory system impedance，zrs）。Zrs5 Hz、Rcentral和Rpefipheral氣道阻力分別代表氣道總彈性阻力、肺中心氣道彈性阻力和肺周圍氣道彈性阻力。R5-R35和X5-X35代表5～35Hz脈沖震蕩阻力下氣道彈性阻力及電阻抗。

三、統計學方法

所有統計數據均采用SPSS 25軟件進行分析。符合正態分布的數據均采用均數±（±s）標準差，非正態分布數據采用中位數（極差）表示。分類變量資料采用卡方檢驗進行分析。用獨立樣本t檢驗對符合正態分布且具有方差齊性的資料進行組間比較，P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

本研究所納入的患者性別、民族、年齡、身高、體質量、體質量指數、肺通氣一秒率（FEV1/VCMAX）和潮氣量（IC-B）2組分布差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 兩組患者一般資料分布比較

根據夜間睡眠監測結果將69例病例組中5例（7%）確診為非OSAS，64例（93%）確診為OSAS患者。56例對照組中39例（70%）確診為非OSAS，17例（30%）確診為OSAS患者。OSAS患者共計81例，非OSAS患者共計44例。病例組OSAS的發生率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=52.8，P＜0.001）。

2組肺通氣無明顯差異情況下比較2組患者坐位狀態下的肺氣道彈性阻力及電阻抗比較結果如下：病例組氣道總彈性阻力（Zrs5）、中心氣道彈性阻力（Rcentral）、周圍氣道彈性阻力（Rpefipheral）、5～35 Hz脈沖震蕩阻力下氣道彈性阻力明顯高于對照組，2組差異有統計學差異（P＜0.05）。5～35 Hz脈沖震蕩阻力下病例組呼吸道電抗Xrs略低于對照組，但2組差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

表2 2組患者坐位狀態下呼吸力學指標的比較（±s）

表2 2組患者坐位狀態下呼吸力學指標的比較（±s）

呼吸力學指標 檢驗值P值Zrs5 Rcentral Rpefipheral R5 R10 R15 R20 R25 R35 X5 X10 X15 X20 X25 X35對照組（56例）0.41±0.14 0.19±0.09 0.24±0.18 0.39±0.12 0.35±0.10 0.32±0.08 0.32±0.08 0.33±0.08 0.34±0.11-0.11±0.09-0.05±0.06-0.02±0.06 0.02±0.06 0.06±0.04 0.12±0.04病例組（69例）0.49±0.18 0.23±0.10 0.29±0.18 0.47±0.02 0.40±0.12 0.36±0.10 0.36±0.10 0.37±0.11 0.40±0.11-0.14±0.10-0.07±0.04-0.04±0.06 0.00±0.06 0.04±0.04 0.10±0.04-2.58-1.72-2.22-2.84-2.93-2.72-2.53-2.51-3.04 1.348 1.85 1.71 1.58 1.75 0.98 0.01 0.09 0.03 0.01 0.02 0.01 0.01 0.01 0.003 0.18 0.07 0.09 0.12 0.08 0.33

同樣條件下比較2組患者仰臥位狀態肺氣道彈性阻力及電阻抗比較結果顯示：病例組氣道總彈性阻力、中心氣道和周圍氣道彈性阻力及脈沖震蕩阻力在5～35 Hz下氣道彈性阻力明顯高于對照組，兩組差異有統計學差異（P＜0.001）；病例組呼吸道電抗明顯低于對照組，兩組差異有統計學差異（P＜0.001，見表3）

表3 2組患者仰臥位狀態肺氣道阻力的比較（±s）

表3 2組患者仰臥位狀態肺氣道阻力的比較（±s）

呼吸力學指標Zrs5 Rcentral Rpefipheral R5 R10 R15 R20 R25 R35 X5 X10 X15 X20 X25 X35對照組0.47±0.19 0.28±0.18 0.33±0.25 1.62±0.08 0.43±0.17 0.40±0.16 0.40±0.16 0.40±0.16 0.38±0.12-0.18±0.17-0.13±0.16-0.11±0.16-0.07±0.14-0.03±0.14-0.02±0.14病例組1.93±10.03 0.50±0.20 0.55±0.25 0.71±0.25 0.66±0.20 0.62±0.18 0.62±0.18 0.63±0.18 0.66±0.19-0.38±0.19-0.3±0.18-0.28±0.17-0.25±0.15-0.20±0.14-0.15±0.14 t/Z-5.50-5.575-5.222-9.87-7.00-7.13-6.97-7.00-8.14 5.70 5.90 6.00 7.05 6.22 6.74 P＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

食管功能學檢查結果提示病例組胃食管壓力差、LES靜息壓、UES靜息壓、遠端收縮積分明顯小于對照組，病例組食管裂孔大小對照組，2組差異有統計學意義P＜0.05。病例組LES長度小于對照組，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

表4 2組患者食管動力學指標的比較（±s）

表4 2組患者食管動力學指標的比較（±s）

注：LES為是食管下括約??；UES為食管上括約肌

食管動力學指標胃食管壓力差LES長度食管裂孔LES靜息壓UES靜息壓遠端收縮積分遠端收縮延遲對照組（56例） 病例組（69例）檢驗值P值0.001 0.73＜0.001＜0.001 0.03 0.02 0.91 6.83±3.30 2.41±0.56 0.89±0.84 23.00±11.62 64.49±17.34 2348.22±1157.32 3.94±0.74 9.08±3.83 2.40±0.51 2.81±1.40 9.12±8.75 55.49±26.47 2145.25±2240.66 4.08±1.51-3.42-0.35-7.31-6.19-1.69-2.40-0.12

確定超重或肥胖OSAS患者中食管酸反流程度與食管算反流直接相關的食管功能學指標與OSAS嚴重程度是否相關行相關性分析結果顯示，Demeester評分、食管近端反流百分比、食管裂孔大小、胃食管壓力差與AHI相關性有統計呈正相關（r＞0，P＜0.05）。遠端收縮延遲、吸呼氣壓力差與AHI相關性有統計學意義（（r＜0，P＜0.05））。LES靜息壓、UES靜息壓與AHI呈負相關（r＜0），但差異無統計學意義（P＞0.05，見表5）。

表5 兩組患者胃食管反流相關指標與AHI相關分析

討 論

本研究以超重或肥胖患者作為研究對象，各種混雜因素在病例組和對照組分布無明顯差異的情況下探究GERD對OSAS的發生、氣道彈性阻力、食管功能的影響和食管酸反流及食管功能障礙與OSAS嚴重程度相互關系。本研究結果提示肥胖合并GERD患者OSAS的發病率明顯高于單純患者，且影響肺彈性阻力，食管功能也有一定的障礙。韓國學者You等[11]報道合并GERD尤其是非糜爛性胃食管反流病患者發生OSAS的概率明顯高于健康體檢者，結果與本研究結果有所相似。有學者報道合并GERD的OSAS患者AHI明顯高于單純OSAS組[12，13]。陳美玲等報道[14]類似的研究結果，并建議治療GERD是需要重視是否合并OSAS并及其治療。除此之外，艾克拜爾[15]等學者報道食管裂孔疝所致的GERD患者進行手術治療后隨著GERD癥狀的緩解OSAS癥狀明顯緩解。結合以上研究報道及本研究結果說明GERD可能為OSAS的主要危險因素之一。

近年來，脈沖振蕩檢測系統因具有無創、耗時短及操作簡便等優勢目前廣泛應用于測定呼吸系統（胸內，外氣道）的阻力來評價OSAS患者呼吸系統力學特征的重要工具。本研究結果顯示病例組氣道總彈性阻力、中心、周圍及氣道彈性阻力及5～35 HZ脈沖震蕩阻力下下氣道彈性阻力高于對照組，5～35 Hz脈沖震蕩下氣道電阻抗低于對照組，而且，仰臥位狀態下以上觀察指標2組差距更大。Arikiny等[16]學者報道肥胖OSAS患者的氣道總彈性阻力和外周氣道阻力的顯著升高，與OSAS的嚴重程度正相關，但此研究未報道是否合并GERD。阿孜古麗[17]、張玉沛18]等學者報道OSAS患者呼吸總阻抗（Zrs5）和5～35 Hz脈沖震蕩阻力下的呼吸道彈性阻力顯著高于非OSAS組，而呼吸電抗顯著降低，與本研究結果有所相似之處。GERD對OSAS患者氣道彈性阻力的影響的原因可能是胃內酸性物質反流至咽喉部導致黏膜水腫致咽喉部狹窄誘發或加重OSAS，部分患者酸性反流物長期的慢性刺激氣道致肺外或肺內氣道黏膜病變，增厚、氣道順應性降低導致氣道彈性阻力的增高。

眾周所知，GERD的發生發展中食管功能的障礙是不可忽略的因素之一。本研究中病例組食管裂孔大小明顯大于對照組，遠端收縮積分、食管上、下括約肌靜息壓明顯低于對照組。除此之外，通過食管動力檢測系統計算2組胃食管壓力差也有顯著差異，以上食管功能學指標在食管酸反流事件發生中起著非常重要作用。國內有學者報道合并GERD的情況下遠端收縮積分、LES靜息壓明顯低于對照組，食管裂孔疝發病率高于對照組[19]。Harika Gorti[20]等學者胃食管反流病患者LES靜息壓、食管蠕動功能明顯低于健康組，類似于本研究結果。

本研究結果顯示GERD患者食管酸反流程度及反映食管功能障礙的重要指標與OSAS嚴重程度有明顯相關性。近期發表的一篇meta分析結果也確認了GERD及OSAS的相關性[4]。Kim Y等[21]學者報道經過胃鏡證實為反流性食管炎的嚴重程度與OSAS嚴重程度的相關性。本研究結果結合文獻報道可以認為GERD與OSAS的嚴重程度正相關。主要機制分析如下：（1）一般臥位狀態下反流事件發生較多，刺激咽喉部導致炎性增生進一步狹窄咽喉部加重誘發或加重OSAS，因為肥胖患者咽喉部脂肪堆積較多，橫經較小，此現象尤為多見；（2）食管酸性反流物長期緩慢微量吸入到氣管導致氣管壁層厚、狹窄、彈性下降而加重OSAS；（3）本研究結果所提示超重或肥胖GERD組OSAS發生率較高及彈性阻力高于非GERD組，OSAS患者為克服增高的氣道彈性阻力，呼吸運動力度有所加深，而增高胸腔負壓，影響食管內壓、增高胃食管壓力差導致胃內容物吸入到食管內從而加重OSAS而形成惡性循環。

本研究有一定的缺點，如：吸煙等混雜因素沒能納入基線資料中，分析GERD對OSAS的影響時將咽喉部橫經或經過喉鏡確認的咽喉部水腫或淋巴結腫大等因素沒納入，睡眠分析時呼吸暫停指數、低通氣指數、缺氧程度等指標沒進行比較。

綜上，超重或肥胖患者中GERD是加重或誘發OSAS的重要危險因素之一，GERD患者食管酸反流及食管功能障礙與OSAS的嚴重程度密切相關。食管酸性反流物長期刺激咽喉部及氣道粘膜而導致的一系列病理生理變化可能其潛在的機制之一。