PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑與多西他賽治療非小細胞肺癌有效性的系統評價與薈萃分析

金剛 姚可盈 神興偉 馬龍 朱自江

在中國，肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，原發于氣管、支氣管和肺，其發病率和病死率在所有腫瘤中均居首位[1-2]。肺癌主要分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC占85%。NSCLC可進一步分為鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞癌3種類型[3]。肺癌的病因復雜，目前認為主要與吸煙、空氣污染、職業因素以及分子遺傳學的改變有關。肺癌早期癥狀不明顯，以后常有咳嗽、痰中帶血、胸痛等癥狀[4-5]。由于現在所使用的診斷工具不夠敏感，75%的患者在晚期被診斷。大多數患者預后不良，基于疾病在診斷時所處的階段，患者5年生存率為4%～17%[6]。目前，多西他賽化療是治療晚期NSCLC最常用的二線治療方案之一，其作用機制是促進微管蛋白聚合抑制微管解聚，從而抑制腫瘤細胞的分裂和生長[7]。但多西他賽療效較差，毒性較大，因此，有必要探索新的治療方法，以延長患者的生存時間，提高患者的生活質量。

近年來，隨著免疫學的快速發展，免疫療法已經成為繼外科手術、化學藥物治療、放射治療后另一種新的腫瘤治療方法。關于程序細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）及其配體（programmed cell death ligand 1，PDL1）通路的免疫檢查點抑制劑的研究取得了重大突破，其抑制性抗體在惡性腫瘤臨床治療試驗中的作用也得到了認同。PD-1是一種細胞表面受體，在活化的T細胞上高表達，被認為是T細胞衰竭的標志。它可以調節T細胞的活性，激活腫瘤特異性T細胞的凋亡，抑制調節性T細胞的凋亡，從而抑制免疫反應并促進自我耐受[8]。PD-L1在某些類型的腫瘤細胞和抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC）上表達，被認為是免疫反應的共抑制因子。它可以與PD-1結合，激活PD-1/PD-L1通路，抑制下游信號轉導和T細胞生物學功能，導致腫瘤特異性T細胞衰竭和凋亡，使腫瘤細胞逃避免疫監視。PD-1/PD-L1通路在腫瘤微環境內誘導和維持免疫耐受，促進腫瘤的發展[9-10]。本研究對PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑與多西他賽治療NSCLC的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）進行薈萃分析，以期為臨床實踐作出參考。

資料與方法

一、檢索策略

計算機檢索CNKI、萬方、維普、CBM、PubMed、EMBASE、Corchrane library、Web of Science數據庫。中文檢索詞：PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、多西他賽、非小細胞肺癌、NSCLC、隨機對照試驗、RCTs；英文檢索詞：anti-programmed cell death protein 1、anti-PD-1、anti-programmed cell death ligand 1、anti-PD-L1、docetaxel、non-small cell lung cancer、NSCLC、Randomized controlled trials、RCTs。檢索時間截止至2021年5月。

納入標準：①研究類型為RCT；②研究對象為經臨床病理檢查確診為NSCLC的患者；③干預措施為實驗組使用任何PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的患者，對照組采用多西他賽單藥或聯合化療方案治療的患者；④結局指標為總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progression-free survival，PFS）。

排除標準：①重復發表的文獻；②無法獲得原始數據或不能與作者聯系獲得原文的文獻；③摘要、綜述、薈萃分析、病例報告及動物實驗等；④非中、英文文獻。

二、文獻篩選及數據提取

通過EndNote軟件去重后，由2位研究員根據納入排除標準獨立閱讀初始得到的文獻題目和摘要，對可能符合納入標準的文獻通過閱讀全文進行篩選，按照預先設計的表格提取數據，內容包括：第一作者、發表年份、患者例數、用藥劑量、OS、PFS、研究類型。如遇分歧則通過討論解決。

三、偏倚風險評估

由2名評審員獨立使用Cochrane協作網偏倚風險評價工具進行評估。

四、統計學分析

采用RevMan5.3軟件對納入的研究進行數據分析。計數資料采用相對危險度（risk ratios，RR）和95% 置信區間（confidence interval，95%CI）為效應指標，P＜0.05差異有統計學意義。用I2評估異質性大小，若異質性檢驗結果I2＜50%，則表示各研究結果間無統計學異質性；若異質性檢驗結果I2＞50%，分析異質性來源，若異質性仍存在，選用隨機效應模型估計合并效應量。

結 果

一、文獻檢索及篩選

計算機檢索文獻3 289篇，剔重并根據標題和摘要篩選出243篇，經全文分析評估，剔除數據異常、信息不全或非比較研究而無法利用的文獻231篇，最終納入12篇文獻進行系統評價和薈萃分析。文獻篩選過程如圖1。其中使用PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的患者有4 684例，使用多西他賽單藥或聯合化療方案治療的患者有4 610例。表1總結了納入研究的基本特征和主要評價指標。

圖1 文獻檢索流程圖

二、質量評價結果

質量評估的結果如圖2。大多數研究的偏倚風險較低。有3項研究未發現隨機序列[13,14,19]，部分研究未明確報道隱蔽分組[12,13,17-19,21]，3項研究明確報道了對參與者使用的盲法[12,14,18]，還有部分研究未明確報道選擇性偏倚[13-15,19,21-22]或其他偏倚[13,14,17,21]。

圖2 偏倚風險匯總

三、PD-1/PD-L1抑制劑與多西他賽的有效性

1.OS比較：有11個RCT報道了患者的OS，各研究間無統計學異質性。薈萃分析結果表明，PD-1/PD-L1抑制劑治療組的OS長于多西他賽化療組，差異有統計學意義（HR＝0.73，95%CI：0.69～0.77，P＜0.00001），表明PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC治療中的療效優于多西他賽化療（圖3）。

圖3 OS比較

2.PFS比較：有8個RCT報道了PFS，各研究間沒有統計學異質性。薈萃分析結果表明，PD-1/PD-L1抑制劑治療組的PFS長于多西他賽化療組，差異具有統計學意義（HR＝0.88，95%CI：0.80～0.96，P＝0.004），表明PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期NSCLC的療效優于多西他賽化療（圖4）。

圖4 PFS比較

四、發表偏倚評估和敏感性分析

發表偏倚評估僅在OS中進行，因為納入的包含PFS分析的研究少于10項。漏斗圖對稱，表明沒有明顯的發表性偏倚（圖5）。對結果進行敏感性分析，依次忽略每項研究進行薈萃分析，結果未發現顯著變化，表明本研究的結果穩定。

圖5 OS漏斗圖

討 論

正常情況下，PD-1/PD-L1通路在自身免疫性疾病、病毒感染、移植免疫和腫瘤免疫中都發揮重要作用。然而，隨著腫瘤的發展，PD-1與PD-L1結合可以抑制T細胞的活化，從而抑制宿主的抗腫瘤免疫，導致腫瘤免疫逃逸。目前，NSCLC的主要治療方法仍然是手術、放射治療以及化學藥物治療，但這些治療方法無法區分正常細胞和腫瘤細胞，常常引起嚴重的不良反應[8]。近年來，隨著免疫學的進一步發展，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑被認為在惡性腫瘤的臨床治療中具有良好的應用前景。自2006年5月以來，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已經批準了6種PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑，其中3種作用于PD-1（pembrolizumab、nivolumab及cemiplimab），3種是PD-L1抗體（atezolizumab、avelumab及durvalumab），用于黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、宮頸癌、胃癌或胃食道癌、實體瘤等的治療[8,23-24]。不過，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在臨床應用過程中可能會引起免疫相關不良反應和輸液相關反應，仍需進一步的研究[25]。

在PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的過程中，一些PD-L1表達率較低的患者可能療效較差。因此，選擇能夠有效預測PD-1/PD-L1抑制劑療效的生物標志物至關重要，這也是現階段免疫治療亟待解決的問題[26]。目前，PD-L1是首個也是研究最多的生物標志物，PD-L1表達既可以是免疫源性的（由免疫系統驅動的腫瘤外源性），也可以是癌源性的（腫瘤細胞固有的，由癌細胞內部機制驅動）。誘導腫瘤PD-L1表達能夠直接并充分地抑制抗腫瘤免疫[27]。由錯配修復基因缺陷引起的微衛星不穩定性是第二個由FDA批準的預測生物標志物。一些T細胞衍生的生物標志物也被發現可以預測某些腫瘤患者對PD-1抗體的反應，如腫瘤浸潤淋巴細胞密度(tumor infiltrating lymphocyte density，TIL)、PD-1細胞與PD-L1細胞的鄰近性以及克隆性T細胞受體（T cell receptor，TCR）等。還有一些非T宿主因素，包括絕對淋巴細胞計數、相對嗜酸性粒細胞計數、血清乳酸脫氫酶升高≤2.5倍也與延長OS相關。此外，腸道微生物群也被認為是有價值的預測指標[28-29]。本研究總結了已發表的使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制藥物與多西他賽化療治療NSCLC的RCTs中患者的OS、PFS，發現接受PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制藥物治療的患者比接受多西他賽化療的患者生存期更長久并且效果更好。而且，與多西他賽相比，PD-1/PD-L1抑制劑相關不良事件發生率較低，特別是骨髓抑制、胃腸道反應和其他不良反應的風險較低。

本研究也具有一定的局限性：①在進行系統的檢索及篩選后，最終只納入12篇文獻進行系統評價和薈萃分析，樣本量偏??；②部分統計結果異質性較大，可能會影響研究結果的可信度；③不同研究的NSCLC類型不相同，可能增加了異質性，影響結果的可靠性。但在研究中為了更好地降低如上偏倚，在實施檢索以及數據合并時，本研究盡可能按照Cochrane系統評價指導手冊科學客觀地進行，并根據PRISMA條目詳實報告。

綜上所述，與多西他賽相比，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在治療NSCLC中可延長患者的OS和PFS，臨床療效較好，這種療法可能是一種有前景的治療方法。但仍需多中心、大樣本、高質量的研究進一步證實。