TMS在神經系統變性疾病中的應用研究進展

付曉明 楊任民 汪世靖 金平 王娜

【摘要】 經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）技術目前日趨成熟，應用較為廣泛，而神經系統變性疾病診斷及治療均比較困難，TMS的發展及應用為神經系統變性疾病的診斷及治療提供了重要的價值。本文就TMS的原理及應用方法給予簡介總結，并針對常見的神經系統變性疾病如PD、AD、MND等的TMS相關應用如動物實驗、在診斷及治療中的價值加以綜述，以便更多的同道了解及應用。

【關鍵詞】 TMS 中樞神經系統變性疾病 帕金森病 阿爾茨海默病 運動神經元病

The Application of TMS in Neurodegenerative/FU Xiaoming， YANG Renmin， WANG Shijing， JIN Ping， WANG Na. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： -183

[Abstract] At present， transcranial magnetic stimulation （TMS） technology is becoming more and more mature and widely used， but the diagnosis and treatment of nervous system degenerative diseases are more difficult， the development and application of TMS provide important value for the diagnosis and treatment of nervous system degenerative diseases. This paper briefly summarizes the principle and application methods of TMS， it also summarizes the application of TMS related to common neurodegenerative diseases such as PD， AD and MND， such as animal experiment and its value in diagnosis and treatment， so as to understand and apply more.

[Key words] TMS CNS degenerative disease Parkinson disease Alzheimer’s disease Motor neuron disease

First-author’s address： Institute of Neurology， Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.043

經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）技術是由Barker等[1]在1985年首先研發創立，并首次應用于人腦的刺激研究，該技術是一種無痛性非侵入性方法。TMS是利用電磁感應原理，通過變化的電流產生變化的磁場，再通過變化的磁場在靶器官產生感應電流，繼而影響神經元細胞的生物電活動，使局部神經元易化或抑制，還可能影響腦組織代謝，從而引起一系列生理生化反應。此外，rTMS刺激表淺腦組織還能夠通過突觸聯系傳遞到遠隔部位，影響與刺激部位相連接的大腦區域[2]。目前，TMS已廣泛應用于神經系統疾病的科研與臨床。神經系統變性疾病又稱為神經變性病，是指遺傳性和內源性原因造成的神經元變性和繼發性脫髓鞘變化的一組慢性、多變化的進展性疾病。它包括了一大類常見的慢性疾病，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson disease，PD）、運動神經元?。╩otor neuron disease，MND）和多系統萎縮（multiple system atrophy，MSA）等。此類疾病常發病隱襲，進展緩慢，病程長，常累積一個或多個系統，癥狀多樣，可以互相重疊，缺乏有效的治療方法，特別是缺乏可以終止或逆轉病情的有效方法，而TMS能否成為此類疾病診斷及治療的有效手段備受關注。因此本文將近期國內外有關神經系統變性疾病的TMS相關研究加以綜述，旨在為此類疾病的治療提供依據。

1 TMS的組成、模式、安全性及使用范圍

1.1 TMS組成和刺激模式 TMS一般由主機和刺激線圈組成。主機分臺式和推車式，刺激線圈是TMS的重要組成部分，常用的有圓形、“8”字形、H型（深部刺激線圈）、環形皇冠線圈、C型線圈等，線圈的形態和參數決定了磁刺激的強度、范圍以及作用的深淺等。受限于TMS的基本原理，電磁波在頭顱等組織中的傳導明顯受限，一般選擇表淺的腦組織作為刺激部位，并且需要精準定位，常見的定位方法有：（1）根據腦電圖電極放置法定位。（2）根據功能反應定位。（3）功能與解剖相結合定位。（4）無框架光學追蹤磁共振圖像導航定位等。隨著技術的日益進步，定位方法也越來越精準。

TMS的刺激模式有多種，常用的如單脈沖刺激（single-pulse TMS，sTMS）、雙脈沖刺激（paird-pulse TMS，pTMS），重復TMS（repetitive-pulse TMS，rTMS），新模式還有θ爆發式磁刺激（theta burst stimulation，TBS）等。sTMS常用于運動誘發電位（motor-evoked potentials，MEP）、運動閾值和中樞運動傳導時間（CMCT）的測量，pTMS主要用于皮質興奮性檢測，而rTMS是目前常用的刺激模式，該模式每次釋放多個刺激脈沖，脈沖間可以設定不同的組合，一般用于疾病的治療。通常將≤1 Hz的刺激稱低頻TMS，而>1 Hz的稱高頻TMS。高頻TMS增強皮質興奮性，而低頻TMS降低皮質興奮性[3]。

1.2 TMS的安全性及使用禁忌證 由于TMS的電流為感應電流，并非經過皮膚及顱骨等直接傳遞到顱內，該技術給患者帶來的痛苦小，安全性也較高。rTMS常見的不良反應有頭痛頭暈、聽力損害、癲癇發作等，其中最常見的最嚴重不良反應是癲癇發作。國際經顱磁刺激協會（international society for transcranial stimulation，ISTS）于1998年制定了TMS安全指南。按照指南操作其不良反應明顯減少。當人體有電子或金屬設備時禁止行TMS檢查治療，有癲癇病史者、妊娠期婦女需慎用TMS。

1.3 TMS應用范圍 TMS技術已經成功應用于抑郁癥、精神障礙性疾病、卒中后康復、癲癇、阿爾茨海默病、偏頭痛及腦癱等疾病的科研和臨床。其中rTMS治療難治性抑郁癥已經獲得美國FDA批準，療效肯定。TMS刺激大腦皮質運動區，可以在相應的肌肉記錄到MEP，TMS-MEP能準確地反映運動通路的病變情況，是研究皮質運動通路的重要方法，常用于研究上運動神經元病變如肌萎縮側索硬化癥（ALS）等。

2 TMS在神經系統變性疾病中的應用介紹

2.1 PD的TMS相關研究 PD是一種中老年人常見的神經系統變性疾病。我國65歲以上人群中PD患病率為1.7%，人數眾多，其典型病理改變是中腦黑質多巴胺能神經元進行性退變，神經元包體內出現路易小體（Lewy’s body）。主要臨床表現包括靜止性震顫、肌僵直、運動遲緩和姿勢反射障礙等運動癥狀，還有多種非運動癥狀。晚期PD患者常因動作緩慢，凍結足，言語吞咽困難等導質致生活無法自理，甚至長期臥床，生存質量嚴重下降。

目前PD的治療方法有：康復治療、藥物治療、心理治療和手術治療等。治療方法雖多，但藥物治療仍為主導，而晚期PD患者癥狀重，療效差。研究者們越來越多地關注于康復治療，特別是TMS的治療作用。1994年，Pascual-Leone等[3]率先將rTMS技術用于PD的治療，觀察結果顯示對改善患者運動癥狀有效。此后20余年，動物實驗和臨床試驗不斷涌現，證實rTMS不僅可以改善PD患者的運動癥狀[4]，還對多種非運動癥狀有輔助治療作用。

2.1.1 動物實驗 早期許多PD動物模型的TMS研究認為：（1）PD患者的運動皮質興奮性增高，rTMS刺激可以減輕皮質興奮性的增高。（2）TMS可以調控PD患者的多巴胺（DA）系統。（3）近期發現rTMS還能促進內源性神經干細胞的增殖。

2008年董巧云[5]就通過MTPT造模的PD模型小鼠的研究發現其運動皮質興奮性增加;低頻rTMS可以抑制運動皮質興奮性，還能通過增加PD小鼠紋狀體DA及其代謝產物含量而發揮其治療作用。2005年Funamizu等[6]選擇PD模型大鼠運動皮質為刺激區，給予高頻（25 Hz）rTMS后，發現腹側紋狀體部分DA能細胞被活化，DA釋放增加，行為學異常也有所改善。2013年顧平等[7]通過巢蛋白表達的研究，認為TMS能促進PD模型小鼠內源性神經干細胞的增殖。2016年曹華[8]研究也發現，TMS可以促進PD小鼠側腦室下區神經干細胞增殖。提示運動皮質可能是rTMS治療PD的有效靶點。這些實驗研究為患者的臨床治療提供了一定的理論依據。

2.1.2 臨床研究 動物實驗結果固然重要，但不能替代人類患者本身，因此，有關PD患者的研究更有意義。大多學者發現PD患者確實存在皮質興奮性增高，而TMS的治療作用大多是因為其改變了局部腦組織結構和功能連接等。

鄒揚等[9]通過PD患者的運動誘發電位研究認為PD患者皮質興奮性增高，但不隨病程延長而加重，但其中樞傳導速度可能逐漸降低。鄒揚等[10]還通過PD患者的UPDRS-Ⅲ評分與CMCT之間的比較研究發現，PD患者運動癥狀的嚴重程度與CMCT存在明顯的相關性，rTMS可以用來評估病情。劉婷婷[11]通過臨床研究發現，TBS刺激PD患者左側輔助運動區，患者的臨床癥狀明顯改善，聯合功能神經影像學分析認為，可能與改變左側丘腦、左側輔助運動區的灰質密度以及島葉、梭狀回與輔助運動區的功能連接有關。

2.1.3 臨床治療 （1）多數研究結論認為低頻與高頻rTMS治療均有效，但近期薈萃分析結論不統一，甚至有相反的結論。馬曉偉[12]在2010年就研究認為低頻rTMS可以改善PD患者的運動功能，部分抑制其大腦皮質興奮性升高，且對強直型的效果優于震顫型。低頻rTMS可以改善PD患者抑郁癥狀，對焦慮無明顯作用。陳靜等[13]在2014年研究認為，低頻與高頻rTMS治療均能改善PD患者的運動癥狀和非運動癥狀，高頻rTMS治療可能更有效果。趙學飛等[14]通過對1999-2013年的國內外PD患者的TMS治療相關文獻Meta分析發現，高頻刺激可以使PD患者的UPDRS-Ⅲ評分、日常生活活動能力量表評分顯著改善，而低頻刺激治療與對照組UPDRS-Ⅲ評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。Chou等[15]對2014年6月30日前的文獻經行薈萃分析，總結470例受試者的20項研究，認為rTMS可改善PD患者的運動功能障礙，亞組分析表明在不同刺激部位、高頻和低頻的效應量之間不存在顯著差異。（2）TMS聯合藥物治療對PD患者的運動癥狀也有明顯效果。張俊霞等[16]研究發現，晚期PD患者應用司來吉蘭口服加低頻rTMS（1 Hz，80%MT）刺激左側前額葉背外側區及枕區，通過UPDRS-Ⅱ評分分析，治療1月后仍有運動功能的改善，兩種治療有協同作用，可選擇1個月作為兩次低頻TMS治療的時間間隔。（3）PD患者除了明顯的運動癥狀外，還有多種非運動癥狀，rTMS對慢性疼痛、睡眠障礙均有改善作用，對整體生活質量、心理及情緒都有綜合提高。精神癥狀、抑郁癥狀改善作用已經被公認，但rTMS對認知功能和自主神經功能障礙能否改善尚缺乏有效的研究。朱揚等[17]對56例PD伴有各種疼痛的患者分組后給予低頻rTMS治療，治療后疼痛明顯減輕，尤以骨骼肌疼痛和慢性疼痛效果最佳。王彥永等[18]在2009年就報道給予PD患者低頻（0.5 Hz）rTMS治療能縮短PD患者睡眠潛伏期，并可能會增加深睡期時間，但對PD患者的睡眠結構無明顯的調整作用。羅琴[19]采用口服藥物聯合rTMS對168例PD患者左前額葉背外側刺激治療，與118例僅用藥物治療者對比，治療后兩組患者的生活質量都得到改善，心理健康、情緒角色功能和精力等生活質量評分顯著高于對照組。該項研究是近期國內有關PD的TMS研究樣本量最大的，其結果可信度較高。

2.2 AD的TMS相關研究 AD是老年人常見的神經系統變性病其病理特征為老年斑、神經元纖維纏結、海馬錐體細胞顆?？张葑冃院徒浬窠浽笔?。臨床特征為隱形起病，進行性智能衰退，多伴有人格改變，癥狀持續進展，病程通常5～10年。臨床表現為緩慢進展的全面性癡呆，對患者晚年生活質量有嚴重消極影響。AD目前治療方法也比較局限，除了膽堿酯酶抑制劑及興奮性氨基酸受體拮抗劑以外，無其他有效治療手段，且藥物治療也僅能部分延緩病情，因此TMS是否可以改善AD患者的認知功能，能否延緩疾病的發展被很多學者重視。

2.2.1 動物實驗 不同頻率的rTMS均可能通過改善神經膠質細胞發育、促進髓鞘修復、改善遞質代謝等多種途徑改善記憶及認知功能，低頻作用更強。

趙文娟等[20]在2011年研究采用側腦室內注射淀粉樣蛋白Aβ25-35成功地制備AD大鼠模型，通過Morris水迷宮檢測各組大鼠的記憶功能，經過rTMS治療的AD模型大鼠，記憶障礙較前減輕。陶華英[21]在2006年就研究認為：高、低頻TMS均有一定的神經保護作用，可以不同程度減輕Aβ及鵝膏蕈氨酸（Ibo）對神經元、突觸及學習記憶功能的損害，低頻較高頻對神經保護作用更強，該作用可能是通過TMS的生物學效應，增高了與學習記憶及神經營養、保護有關的物質腦源神經營養因子（BDNF）及淀粉樣前體蛋白（sAPP）水平，進而實現其對神經元、突觸以及學習記憶功能保護作用。崔桂雪[22]研究認為，rTMS能夠促進腦少突膠質細胞發育、髓鞘修復，rTMS提高AD模型大鼠學習記憶功能的機制可能與修復腦白質髓鞘損傷有關。張艷等[23]研究認為ACh-TMS可改善AD模型大鼠學習記憶力，其機制可能與提高中樞膽堿能遞質含量、促進海馬BDNF表達有關。

2.2.2 臨床研究及應用 （1）AD患者的皮質興奮性增高，因此可以應用rTMS來鑒別癡呆類型，TMS可以改善各種MCI患者的認知功能，治療時間越長效果越明顯，對前瞻性記憶損傷也有治療作用。多組研究顯示運動皮質興奮性增高是癡呆的共同特征，包括各種原發性皮質性癡呆、皮質下癡呆、血管性癡呆等，rTMS是某些癡呆鑒別的輔助手段。姚春娟[24]研究認為AD患者運動皮質興奮性較DLB患者明顯增強，TMS檢查可作為鑒別AD與DLB的有效輔助手段，Benussi等[25]研究認為，rTMS可能有助于區分AD與額顳葉癡呆。韓克艷[26]研究發現rTMS可以明顯改善MCI患者的記憶、執行功能、抽象思維能力、計算推理能力，對視空間功能無影響，rTMS治療8周比治療4周效果更好。鄒揚等[10]研究發現，右側前額葉背外側的高頻rTMS對遺忘型MCI患者語言和記憶功能有改善趨勢。陳思宇等[27]研究認為rTMS對AD患者的前瞻性記憶損傷具有一定的治療作用。治療后Rivermead行為記憶測試（RBMT）、劍橋前瞻性記憶測試量表（CAMPROMPT）評分均較前改善。（2）多位學者認為選擇前額葉及顳頂葉作為刺激部位，均能明顯改善認知功能，高頻rTMS治療效果優于低頻治療，但此結果與動物實驗結論相悖。梁衛峰等[28]給予AD患者以雙側前額葉作為刺激區域，經12周的rTMS治療，觀察治療后6、12周MMSE、MoCA、HAD評分均較治療前有明顯改善。而趙俊武[29]研究發現，給予AD患者顳頂葉rTMS刺激后，經MMES、ADAS-cog、MoCA及WHO-UCLAAVLT量表評定，AD患者的認知功能及聽覺詞語記憶功能均有改善，尤其對于輕度AD患者療效更為顯著。梁寶今等[30]行Meta分析研究，選取2015年12月以前的國內外文獻，共納入223例患者進行分析，其中rTMS組137例，對照組86例，MMSE評分及ADAS-cog結果顯示rTMS治療顯著優于對照組，高頻組（>1 Hz）比低頻組（≤1 Hz）療效更佳。（3）另外，rTMS的單獨治療有效，聯合治療也有明顯改善作用，且對AD患者的非認知領域、混合型癡呆也有明顯改善。李沫等[31]研究發現，超低頻rTMS聯合藥物治療效果優于單純藥物治療，可更為顯著地改善AD患者的睡眠質量和延長睡眠時間。方璟等[32]研究認為rTMS聯合加蘭他敏治療對AD的效果優于單用加蘭他敏治療。易春艷等[33]研究發現，rTMS對AD患者認知功能及日常生活能力均有輔助治療作用，且無不良反應發生。近期很多研究發現rTMS對血管性認知功能障礙包括MCI及血管性癡呆均有改善作用，因此認為AD合并血管性認知功能障礙應用rTMS也應當有效。

2.3 MND的TMS相關研究 運動神經元?。∕ND）是一種原因未明的選擇性侵犯脊髓前角細胞、腦干后組運動神經元、皮質錐體細胞和錐體束的慢性進行性神經變性疾病。臨床特征為上、下運動神經元受損的癥狀和體征并存，肌無力、肌萎縮與錐體束征的不同組合，感覺和括約肌功能一般不受累。常見的分類有：肌萎縮側索硬化（ALS）、進行性脊肌萎縮、進行性延髓麻痹和原發性側索硬化。目前該病的早期診斷較困難，特別是上運動神經元病變的判斷缺乏客觀檢查，早期治療也無特效藥物。

2.3.1 臨床研究 TMS-MEP是運動神經元病的重要鑒別手段，對早期診斷及亞型鑒別也有幫助，且ALS早期也有皮質興奮性增高。

TMS最早就是被用于通過皮質運動區的刺激來檢查運動通路的功能和完整性，多位學者研究認為TMS-MEP的參數—CMCT可以作為觀察上運動神經元（UMN）病變的重要指標。魯明等[34]早在2001年報道應用TMS-MEP檢測MND患者中樞運動通路傳導功能，測定MND患者上肢MEP，以CMCT延長及波形消失為異常判定標準。TMS-MEP在ALS和SMA中的異常率分別為95.5%和14.3%（P<0.01）。因此TMS-MEP可以作為MND的輔助診斷手段，在MND的分型中具有重要價值。楊賀成[35]研究發現ALS患者在肢體出現癥狀前所檢測到的靜息運動域值（RMT）水平顯著減低，證實了ALS患者早期運動皮層興奮性的異常增高，這為ALS治療提供重要靶點。2010年梁銀杏[36]通過20例不同病程的ALS患者雙小指展肌、脛前肌TMS-MEP測定的研究顯示，對于擬診或可能的ALS，MEP中樞性異?？梢詭椭_立上運動神經元（UMN）受累。早期患者可能出現單純CMCT側間差增大，有助于發現輕度或亞臨床上運動神經元病損。2013年王悅[37]研究發現，三重磁刺激技術（triple stimulation technique，TST）的波幅比可以成為判定ALS患者臨床UMN損害的敏感指標，優于傳統電生理指標。

2.3.2 TMS與MND的治療 TMS對運動神經元病的治療目前研究較少，雖然理論上可能有效，但臨床觀察仍無肯定結論。楊賀成[35]研究發現，ALS患者在出現肢體無力、萎縮等癥狀前所檢測到的靜息運動域值（RMT）水平顯著減低，由此可以認為早期ALS患者也存在運動皮層興奮性的異常增高，這為ALS的治療提供重要靶點。他們進一步選取24例ALS患者（臨床確診ALS或很可能ALS），分組后分別給予20 d的低頻rTMS治療，治療前后選擇ALS功能（ALS-FRS）評分和日常生活能力（ADL）量表的評分，與假刺激組比較發現，低頻rTMS治療并不能減慢ALS患者，尤其是早期ALS患者的病情進展速度。

2.4 多系統萎縮（MSA）的TMS相關研究 MSA是一種原因不明，累及錐體外系、錐體系、小腦和自主神經系統等多部位的神經系統變性疾病。本病于1969年由Graham和Oppenheimer首次提出后，包括以帕金森癥狀為主的紋狀體黑質變性（SND），以小腦癥狀為主的橄欖體腦橋小腦萎縮（OPCA）和以自主神經系統的功能障礙為突出表現的Shy-Drager綜合征三個部分。隨著本病特征性的病理標志物—少突膠質細胞包涵體的發現，將三者合為一體，稱為多系統萎縮。該病目前早期診斷比較困難，常常被誤診為帕金森綜合征等，也無有效的治療手段，僅能通過對癥治療改善癥狀，但隨著病情進展，患者生活質量明顯下降，因此，TMS是否能對其診斷及治療有幫助很有意義。目前有關MSA的TMS研究也較少，主要用于輔助診斷及鑒別診斷，少有治療作用的結果。

皮質脊髓束損害是多系統萎縮的重要表現之一，約28%患者可見病理征，43%可見腱反射亢進。rTMS可以通過受損的錐體束MEP用于MSA的鑒別診斷，也可以作為靶點改善患者的運動功能損害。

Eusebio等[38]采用三重刺激技術（TST）定量分析MSA-P型患者皮質脊髓束損害，結果顯示，50%存在皮質脊髓束損害，平均TST波幅比為86.60%。王含等[39]研究發現，MSA-P型患者TST波幅比為（40.70±18.60）%，表明皮質脊髓束損害比較常見。鄒楊等[10]研究發現，TMS-MEP波形評級和MEP時長的檢查可有助于MSA和原發性PD的鑒別診斷。王含等[39]采用小指展肌TST波幅比和統一多系統萎縮評價量表第二部分（UMSARS-Ⅱ）評分對兩例經過TMS治療的MSA-P型患者分析研究，結果顯示，患者的皮質脊髓束損害明顯改善，運動功能明顯提高，并且TST可以定量評價rTMS對MSA-P型患者皮質脊髓束損害的改善作用。但該研究樣本量較少。

2.5 SCA的TMS相關研究 脊髓小腦共濟失調又稱脊髓小腦變性，是遺傳性共濟失調的主要類型，其共同特征是中年發病、常染色體顯性遺傳和共濟失調。SCA3是我國最常見的亞型（約占62.64%），由ATXN3基因CAG異常重復擴增所致，主要臨床特征為中青年起病，漸進性行走不穩、肢體共濟運動障礙，尚無有效治療方法。該病為遺傳性的神經變性疾病，同樣無有效治療方法，患者數量眾多，但關于SCA但TMS治療研究也較少。

早期研究發現rTMS可以增加小腦血流量，改善運動功能，但刺激強度過大，目前已經不能進行應用和驗證。近期研究發現，部分類型（SCA3）小腦代謝降低，可以通過高頻rTMS治療改善共濟運動功能。

早在1999年，Shimizu等[40]首次將rTMS治療應用于SCA，對4例SCA患者（SCA1、SCA6、SCA7）給予3周rTMS治療，發現治療后患者共濟失調步態改善，并伴小腦血流量增加。2002年Shiga等[41]對74例SCA患者（SCA1、SCA3、SCA6）給予3周rTMS治療，治療后患者步行及站立均有改善，小腦血流量增加。但是上述兩項研究中rTMS的刺激強度過大，缺乏安全性，為受試者運動閾值（MT）的2.5倍，遠超目前臨床中常用的80%～120% MT范圍，容易誘發頭痛、肌肉跳動等不適感。2018年，魏飛飛等[42]將36例SCA3患者隨機分組，選擇小腦半球為刺激部位，分別給予高頻、低頻rTMS刺激（刺激強度均為100%MT）和偽刺激，在治療4周前后，分別行共濟失調等級量表（SARA）評分，結果顯示，高頻rTMS刺激可以改善SCA3患者部分運動癥狀，低頻刺激無明顯改善作用。這種結果與既往認為的高頻（>1 Hz）rTMS增加神經元興奮性，而低頻（≤1 Hz）rTMS抑制神經元興奮性理論相符，而SCA3患者小腦代謝降低，因此，高頻刺激有效。作者進一步研究發現，10 Hz和5 Hz的rTMS對改善SCA3患者軀干共濟運動功能無明顯差異。

其他常見的神經系統變性疾病，如亨廷頓舞蹈病、進行性核上性麻痹、遺傳性痙攣性截癱等，近期均未見有TMS的相關文獻報道，筆者期待更多的研究結果出爐，這樣才能為神經系統變性疾病尋找更有效的治療方法。

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（收稿日期：2021-07-26） （本文編輯：張爽）