阿托伐他汀聯合多烯磷脂酰膽堿治療代謝相關脂肪性肝病的臨床效果

張曉強　　余建平　　盛吉芳

[摘要] 目的 探討阿托伐他汀聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療代謝相關脂肪性肝?。∕AFLD）的臨床效果評價。方法? 回顧性納入2018～2019年浙江大學附屬第二醫院臨平院區收治的符合MAFLD診斷的新患者98例，根據不同服藥治療情況分為觀察組（43例）和對照組（55例），其中觀察組服用阿托伐他汀聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療，對照組單用多烯磷脂酰膽堿膠囊治療，服藥6個月后，兩組患者進行治療效果評價，比較兩組患者肝功能指標、血生化因子及炎癥因子的水平，并統計不良反應發生的情況。結果? 治療后，觀察組和對照組的總有效率分別為90.70%和76.36%，差異有統計學意義（P<0.05）。在肝功能指標中，觀察組的谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）及堿性磷酸酶（ALP）水平明顯低于對照組指標（均P<0.05）。在血清生化和炎癥因子水平方面，觀察組的核轉錄因子-κB（NF-κB）、轉化生長因子-β（TGF-β）、C-反應蛋白（CRP）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平明顯低于對照組（均P<0.05）。兩組的不良反應率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論? 阿托伐他汀聯合多烯磷脂酰膽堿治療代謝相關脂肪性肝病肝功能得到改善，安全性高，副作用小，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 阿托伐他汀;多烯磷脂酰膽堿;代謝相關脂肪性肝病;臨床效果

[中圖分類號] R575? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）17-0136-04

Clinical efficacy of atorvastatin combined with polyene phosphatidyl choline in the treatment of metabolic associated fatty liver disease

ZHANG Xiaoqiang1? ?YU Jianping1? ?SHENG Jifang2

Linping Campus， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine （First People's Hospital of Linping District）， Hangzhou 311100， China

[Abstract] Objective? To investigate and assess the clinical efficacy of atorvastatin combined with polyene phosphatidyl choline （PPC） capsules in the treatment of metabolic associated fatty liver disease （MAFLD）. Methods A total of 98 patients with MAFLD admitted to Linping Campus， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine from January 2018 to June 2019 were included and randomly divided into the observation group （n=43） and the control group （n=55） according to the time order of admission， using the odd and even number method. The observation group was treated with atorvastatin combined with PPC capsules， while the control group was treated with PPC capsules. At the end of the treatment， the clinical efficacy of the both groups was evaluated， the expression levels of liver function indicators， serum biochemical factors and inflammatory factors were compared between the two groups， and the occurrence of adverse reactions were counted. Results After treatment， the total effective rates of the observation group and the control group were 90.70% and 76.36%， respectively， with statistically significant differences （P<0.05）. In terms of the liver function indicators， the levels of glutamate transaminase （ALT）， glutathione transaminase （AST） and alkaline phosphatase （ALP） in the observation group were significantly lower than those in the control group （all P<0.05）. In terms of the serum biochemical and inflammatory factor levels， the levels of nuclear factor-κB （NF-κB）， transforming growth factor-β （TGF-β）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference between the two groups in the incidence of adverse reactions （all P>0.05）. Conclusion Atorvastatin combined with PPC capsules is clinically effective in the treatment of MAFLD， with improved liver function and high safety.

[Key words] Atorvastatin; Polyene phosphatidyl choline; Metabolic associated fatty liver disease; Clinical efficacy

國際專家組[1]在2020年2月正式定義“代謝相關脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）”，MAFLD是導致慢性肝病的主要原因，中國MAFLD患病率已趕超發達歐美國家，中國成人患病率20%～30%[2]。據統計推測，未來10年MAFLD患病率將超過25%～50%[3]，合并代謝綜合征（包括腹型肥胖、血脂代謝紊亂、血糖升高、血壓升高等）高達74.8%。新術語MAFLD的內涵，重視MAFLD的臨床特征和診療的討論，全球不少專家學者、醫務工作者及中華醫學會肝病學分會對MAFLD的新定義持廣泛贊成態度，并采取積極的防治研究。多烯磷脂酰膽堿可以促進肝細胞膜修復，但起效比效緩慢[4，5]。阿托伐他汀治療的適應證包括動脈粥樣硬化、血脂代謝紊亂、高脂血癥等，但在MAFLD中的治療研究報道較少[6]。本研究回顧性統計分析MAFLD患者（達到診斷標準的患者）采用二者聯合治療效果評價，旨在為臨床用藥選擇提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究回顧性納入2018～2019年浙江大學醫學院附屬第二醫院臨平院區收治的符合MAFLD診斷的MAFLD新患者98例。納入標準：①根據代謝相關脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介[1，7]進行篩選并納入;②可正常溝通交流、可積極配合醫生的患者;③正規服用多烯磷脂酰膽堿或聯合應用阿托伐他汀6個月及以上;④臨床資料及檢查結果完備。排除標準：①已明確診斷為酒精相關性脂肪性肝炎、胃或十二指腸潰瘍者;②任何病因造成的肝硬化患者;③有心血管、肺及氣管支氣管、腎臟、血液系統等疾病。將納入研究的患者分為觀察組（服用阿托伐他汀聯合多烯磷脂酰膽堿，n=43）和對照組（僅服用多烯磷脂酰膽堿，n=55）。兩組患者在年齡（歲）、病程（年）、性別（男/女）、體質量指數方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究通過浙江大學醫學院附屬第二醫院臨平院區醫學倫理委員會審批。

1.2 方法

觀察組服用阿托伐他?。ㄝx瑞制藥，國藥準字H20051407，規格：10 mg×7片，1次/d，10 mg/次，口服，連續服用6個月）聯合多烯磷脂酰膽堿（賽諾菲制藥，國藥準字H20059010，規格：228 mg/粒，3次/d，2粒/次，口服，連續服用6個月）;對照組僅服用多烯磷脂酰膽堿，治療劑量療程同觀察組。兩組患者均給予低碳水低脂高蛋白飲食指導，合理地運動鍛煉，定期復查，規律隨訪，積極處理研究期間出現的并發癥。

1.3 觀察指標

服藥治療監測6個月后，對兩組的治療效果進行分析評價：①根據參考相關文獻判定臨床效果[8];②肝功能指標：采用全自動生化分析儀的光電比色法測定治療前后的谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）;③血清生化因子：測定治療前后的血清核轉錄因子κB（serum nuclear transcription factor κB，NF-κB）和轉化生長因子-β（transforming growth factor–β，TGF-β）水平;④血清炎癥因子：采集患者靜脈血3 ml，測定治療前后的C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）;⑤用藥不良反應：有無納差乏力、有無肝區不適、有無皮膚瘙癢等。

1.4 統計學方法

本研究采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗。等級數據采用秩和檢驗。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組和對照組治療后臨床療效比較

治療6個月后，觀察組的臨床效果達到有效及以上共39例，對照組共42例。觀察組的總有效率（90.70%）顯著高于對照組（76.36%），差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 觀察組和對照組治療后肝功能檢查指標比較

治療6個月后，觀察組的ALT、AST及ALP分別為（42.13±8.19）U/L，（35.08±4.89）U/L，（39.76±8.68）U/L，對照組的各指標分別為（69.76±9.12）U/L，（45.25±6.47）U/L，（51.64±9.23）U/L。觀察組的肝功能指標明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 觀察組和對照組治療后血清生化因子比較

治療6個月后，觀察組的NF-κB、TGF-β水平和對照組比較有明顯下降，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組治療前后的血清炎癥因子的比較

治療6個月后，觀察組的CRP、TNF-α水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.5 兩組的不良反應比較

觀察組和對照組的血、尿常規及心電圖報告均顯示正常。觀察組中有4例出現不良反應（肝區不適1例，納差乏力2例，食欲下降1例），發生率為9.30%;對照組中有4例出現不良反應（肝區不適1例，納差乏力3例），發生率為7.27%。兩組不良反應比較，差異無統計學意義（χ2=2.213，P=0.289）。

3 討論

中國代謝相關脂肪性肝?。∕AFLD）患病人數接近2億，現已成為危害社會大眾的主要健康問題之一，成為肝病領域的新挑戰?，F代化、城市化的高度發展，常常造成大家的不良生活方式（久坐又缺乏運動鍛煉以及飲食結構西化已趕超歐美發達國家高蛋白高糖高脂等高熱量飲食）也將使NAFLD的流行及危害進一步加劇。MAFLD及并存的肥胖和代謝紊亂會增加其他肝病患者代謝和心腦血管事件發病風險，MAFLD合并慢性病毒性肝炎，會顯著降低抗病毒治療藥物的療效[9];MAFLD合并藥物性肝損傷，可能會導致更為嚴重的肝細胞炎癥壞死[10]，MAFLD患者通常存在血脂代謝紊亂，MAFLD會引起大量炎癥因子及腫瘤壞死因子等增加，主要導致死亡的病因中以心血管疾病占首位[11]，酒精攝入量對MAFLD纖維化的進展可能呈劑量依賴性，部分患者即使少量飲酒也會增加MAFLD患者出現轉氨酶升高，肝纖維化、肝硬化甚至肝癌的風險，并可造成代謝綜合征的加劇[11]。MAFLD與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關，病理以肝細胞大泡性脂肪變為病理特征，針對多個靶點的聯合藥物有希望增加MAFLD的治療效果[12，13]。多烯磷脂酰膽堿臨床應用可改善肝臟生物化學指標，含有豐富的B和E族維生素可幫助肝功能恢復，同時含有豐富的不飽和脂肪酸，可補充機體所需外源性磷脂，是臨床目前公認能有效保護肝細胞膜及細胞器、具有抗炎抗氧化、降低轉氨酶恢復肝組織功能、防治肝纖維化的有效藥物[14，15]，可作為改善MAFLD導致的肝功能損害的重要治療用藥。阿托伐他汀是臨床中最具有代表性的調脂藥，他汀類藥物阻斷體內膽固醇的合成途徑，降低機體內TC、TG的表達水平，阻斷其與血液中膽固醇的結合，從而下調血液中脂蛋白、膽固醇濃度，減少人體內臟器官特別是肝臟脂質的蓄積及釋放，可使血脂異常有所改善，延緩脂肪肝病情的進展，幫助患者進一步恢復肝功能[16，17]。

在MAFLD患者中，氧化、應激，脂質過氧化損傷是導致MAFLD患者脂肪變的肝細胞發生炎癥壞死的重要機制之一，肝細胞膜和細胞器損傷普遍存在（磷脂丟失、磷脂組成變化或膜流動性降低），伴有肝臟炎癥或纖維化的部分患者是關注的重點，另外，MAFLD患者體內游離脂肪酸含量增加，會促進TNF-α的大量釋放，增加肝硬化、肝癌的發生率[19]。在本研究中，觀察組患者經治療后，NF-κB、TGF-β、CRP和TNF-α水平均顯著低于對照組（均P<0.05），結果顯示阿托伐他汀聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊可減少機體氧化應激、脂質過氧化和炎癥反應，可減輕肝臟炎癥反應程度，在改善肝功能方面起到積極促進作用。

研究分析可能原因為多烯磷脂酰膽堿膠囊是富含必需不飽和脂肪酸（70%的亞油酸）的磷脂酰膽堿，口服后迅速吸收聚集于肝臟，主動地與肝細胞生物膜結合，通過快速補充必需磷脂修復受損肝組織，使細胞膜的流動性增加，生理性修復肝細胞膜;控制炎癥因子和免疫性因子，發揮抗炎作用保護肝細胞;刺激單核-吞噬細胞系統誘生IFN-γ增強自然殺傷細胞活性，發揮免疫調節功能改善肝功能;阻止膠原沉積肝細胞，促進膠原分解抑制肝纖維化的發展。阿托伐他汀能糾正體內血脂異常，減少肝臟脂質的蓄積，二者聯合治療進一步提高肝功能和酶活力由損傷恢復正常的臨床療效。本研究結果與陳麗芳等研究的觀點一致[20]。

綜上所述，阿托伐他汀聯合多烯磷脂酰膽堿治療代謝相關脂肪性肝病，可使血清生化因子、炎癥因子明顯減少，肝功能改善，臨床效果顯著，安全性高，值得臨床推廣應用，但機體的調節反應機制復雜，具體作用機制仍需進一步深入分析研究。

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（收稿日期：2021-05-14）