覆膜金屬輸尿管支架維持性治療輸尿管鏡碎石術后難治性輸尿管狹窄的遠期療效評價

張春龍，王明瑞，王 起，許克新，徐 濤，胡 浩

(北京大學人民醫院泌尿外科， 北京 100044)

輸尿管鏡碎石術后輸尿管狹窄(ureteroscopic lithotripsy related ureteral stricture, URL-US)是一種少見的嚴重遠期并發癥，可引起不同程度的腎積水及腎功能減退，甚至導致無功能腎。既往研究報道URL-US的發生率為0.2%～3.0%[1-3]。隨著上尿路結石發病率的升高及輸尿管鏡碎石術適應證的不斷擴大，URL-US在臨床實踐中愈發常見[4]。目前，評價傳統內鏡手段治療URL-US遠期療效的研究很少見,在僅見的幾項小樣本、回顧性研究報道中，內鏡下球囊擴張和狹窄段內切開術治療URL-US的初始成功率僅為28%～62%[3, 5-7]。此外，由于更高的失敗風險，重復內鏡下手術并不被推薦[4]。因此，對于傳統內鏡干預手段治療失敗的難治性輸尿管鏡碎石術后輸尿管狹窄(ureteroscopic lithotripsy related refractory ureteral stricture, URL-rUS)患者，尿路重建手術、維持性D-J管置入和經皮腎穿刺造瘺成為主要的治療方式。盡管尿路重建手術的遠期通暢率很高，但對于術者的經驗要求較高，許多醫院無法開展，并且手術更為復雜、風險更高[8]。此外，許多患者受限于身體一般狀態，不適合或不愿接受全身麻醉及創傷性手術干預。而維持性D-J管支架置入和經皮腎穿刺造瘺均嚴重影響患者的生活質量[9-10]，因此在臨床實踐中，亟需引入一種安全、長效的技術來改善URL-rUS的治療現狀。近年來，在國內外多個醫學中心，覆膜金屬輸尿管支架已經被應用于治療各種良、惡性輸尿管狹窄(ureteral stricture, US)， 被證實具有遠期通暢率高、并發癥少的優勢，部分患者可以實現治愈狹窄的目標[11-13]。北京大學人民醫院泌尿外科自2018年以來，率先開展了Allium覆膜金屬支架留置治療各種復雜US的臨床實踐，并取得較為滿意的療效[14-16]。本研究旨在總結覆膜金屬支架用于URL-rUS維持性治療的長期有效性及安全性，為臨床治療這一類良性輸尿管狹窄提供新的思路及證據支持。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇2018年9月—2021年8月因URL-rUS在北京大學人民醫院行輸尿管鏡下覆膜金屬輸尿管支架置入術患者的病例資料進行回顧性分析，共有30例(31側)患者納入研究。排除標準：(1)其他原因(如腹盆腔腫瘤壓迫、泌尿系統結核、有盆腔放化療史等)導致的輸尿管狹窄者；(2)輸尿管狹窄既往未接受過內鏡下球囊擴張或輸尿管狹窄段內切開術者。

1.2 手術方法

麻醉成功后，患者取截石位，經尿道置入輸尿管鏡后，鏡下尋找狹窄側輸尿管開口。若患者術前已置入D-J管，可沿D-J管推入超滑導絲(COOK公司，美國)， X線下確認導絲進入腎盂后拔除D-J(double J)管；若患者術前未留置D-J管，則常規鏡下推入導絲并在X線透視下確認導絲末端進入腎盂。沿導絲推入輸尿管導管(BARD公司，美國)， 注入造影劑顯影患側腎盂、腎盞、輸尿管，確認狹窄部位并測量其長度。拔出輸尿管導管后再次置入導絲，沿導絲推入輸尿管球囊擴張導管(21F，6 cm，BARD公司，美國，3F=1 mm)，X線下確認導管球囊段覆蓋狹窄段后，在25個標準大氣壓下球囊充分擴張狹窄段3～5 min，減壓后撤出球囊導管。沿導絲送入覆膜金屬支架遞送系統(30F，12 cm，Allium公司，以色列)， 透視下確認支架段覆蓋狹窄段全長后，固定遞送裝置并釋放支架，使其充分自膨，于X線下確認支架無移位后撤出遞送系統。之后再次行上尿路造影，確認支架無移位且造影劑排泄通暢后，撤出遞送導管、導絲，并留置尿管。針對部分逆行輸尿管鏡下導絲難以通過狹窄段的患者，則改行順行支架置入或順逆行結合支架置入術。如術中反復嘗試，導絲均無法通過狹窄段，則視為輸尿管閉鎖，需改行擇期尿路重建修復手術。對于長段輸尿管狹窄者，可在保證相鄰支架首尾重疊至少2 cm的條件下串聯置入兩根覆膜金屬支架。

1.3 資料收集

記錄患者的年齡、性別、體重指數(body mass index, BMI)、術前腎盂減壓措施、輸尿管狹窄特征(包括側別、狹窄部位、狹窄長度)、手術時間及住院時間等。記錄圍術期及隨訪期間的并發癥及預后結局來評價支架置入術的安全性。將患者最近一次隨訪定為終末隨訪。使用患者術前及終末隨訪時的血肌酐(serum creatine, Scr)濃度及腎盂寬度(renal pelvis width, RPW)變化來評價支架留置的療效。將有效治療定義為術后及隨訪過程中腎盂寬度和血肌酐減少；對于術前行有效腎盂減壓治療的患者，腎盂寬度和血肌酐保持不變亦可認為有效治療。末次隨訪時腎盂寬度較術后減少或不變，定義為支架通暢。針對術前留置D-J管的患者，使用輸尿管支架癥狀量表(ureteral stent symptom questionnaire, USSQ)評估患者術前、術后的支架相關不適及生活質量(quality of life, QoL)。

1.4 統計學分析

使用SPSS 25.0軟件，計量資料根據原始數據的分布情況，連續變量以均數±標準差或中位數(范圍)來表示。分類變量使用頻率(百分比)表示。對于術前和術后連續變量的差異，正態分布數據采用配對t檢驗，否則采用Wilcoxon秩和檢驗。P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例基本信息

共30例(31側)URL-rUS患者納入研究，患者平均年齡為(45.5±9.3)歲，平均BMI為(26.4±3.8) kg/m2，術后中位隨訪時間為14(6～36)個月。29例患者既往接受過失敗的內鏡下球囊擴張術，1例患者同時接受過內鏡下球囊擴張及狹窄段內切開術。入院時，有2側(6.4%)US采用經皮腎穿刺造瘺進行腎盂減壓，有26側(83.8%)US采用長期D-J管留置進行腎盂減壓，中位更換次數為5(1～12)次。

URL-US以左側、輸尿管中上段受累為主(表1)， 這可能與雙側輸尿管的解剖差異和中上段輸尿管結石的高發病率有關。在33處US狹窄中，中位狹窄段長度為2.0(1.0～15.0)cm，共有25處(78.1%)狹窄長度不超過2 cm。術中共有28例(29側)rURL-US患者置入1根覆膜金屬支架，有2例(2側)URL-rUS患者串聯置入2根覆膜金屬支架，1例患者為術中造影提示長段狹窄(15.0 cm),1例患者為術中造影提示單側輸尿管2處獨立狹窄(上段 2 cm，下段 1 cm)。

表1 基線輸尿管狹窄特征Table 1 Baseline characteristics of ureteral strictures

2.2 安全有效性評價

所有患者均一期放置覆膜金屬輸尿管支架成功，平均術中出血< 20 mL，中位手術時間60(30～195) min。術后第1天和終末隨訪時，患者的平均Scr濃度及RPW均明顯低于術前(表2)，證實了覆膜金屬支架置入可以有效緩解腎積水、保護腎功能。圍術期僅有2(6.7%)例患者出現短暫疼痛和一過性發熱，對癥治療后好轉，未見嚴重并發癥。這證實了覆膜金屬輸尿管支架置入術的安全性和即時有效性。

所有患者均成功完成隨訪，中位隨訪時間為14(6～36)個月。隨訪期間，共有28側初始置入支架始終在原位保持通暢，治療有效率及支架通暢率為90.3%。終末隨訪時，患者平均Scr濃度降低(5.4±9.8) μmol/L (P<0.01)，平均RPW減少(0.6±0.7) cm (P<0.01)， 證實了支架置入可以起到保護腎功能、緩解腎積水的作用。隨訪期間共觀察到3側(9.7%)US治療失敗，包括1側(3.2%)移位，在輸尿管鏡下調整位置成功，未更換；1側(3.2%)支架因患者反復發生泌尿系感染于術后18個月時拔除，后患者因腎積水加重，于當地醫院再次行經皮腎穿刺造瘺；1側(3.2%)支架因結殼于術后34個月時拔除，并置入D-J管。

表2 患者腎功能指標變化Table 2 Changes of renal function indicators

2.3 QoL分析

USSQ量表由Joshi 等[17]研制，用于探究輸尿管支架置入術后的不適及患者生活質量，量表包括泌尿系癥狀(urinary symptoms, U)、軀體疼痛(body pain, P)、總體健康狀態(general health, G)、工作能力(work performance，W)、性功能(sexual matters, S)及附加問題(additional problems, A) 6個子量表。本研究對于術前留置D-J管的患者在覆膜金屬支架置入術后，USSQ量表及各子量表平均得分均較術前基線顯著下降(表3)， 證實了Allium覆膜金屬支架相較于D-J管在長期留置方面，具有不適更少、患者生活質量更高的優勢。僅1例(3.3%)患者Allium支架置入術后患側腰痛，其余患者均未出現腰痛、血尿、尿路刺激征等支架相關并發癥。

表3 患者手術前和手術后USSQ量表得分差異Table 3 Differences between scores of USSQ obtained before and after operation

3 討論

腹腔鏡、機器人輔助輸尿管重建手術技術的發展使得US的治愈性治療現狀得到顯著改善[18-19]。然而，臨床中仍有大量US患者無條件或不愿接受創傷性相對較大的輸尿管重建手術，需要接受維持性治療。如何優化US的維持性治療現狀、提高該類患者的生活質量卻鮮見報道。本研究將覆膜金屬支架運用于傳統內鏡干預措施失敗后的URL-rUS患者的維持性治療，并證實了覆膜金屬支架可以作為該部分患者的有效治療選擇。

在中位隨訪時間14(6～36)個月時，覆膜金屬支架治療URL-rUS的總體有效率高達90.3%。與基線相比，術后患者平均Scr濃度和RPW均顯著降低，表明患者的腎功能保存良好、腎積水程度較前緩解。對于術前留置D-J管的患者，術后USSQ平均得分也顯著降低，表明覆膜金屬支架在減少支架相關不適、提高患者生活質量方面較傳統D-J管更有優勢。此外，覆膜金屬支架置入術的圍手術期和遠期并發癥發生率均較低。以上結果表明，覆膜金屬支架可以作為URL-rUS患者的一種理想的維持性治療選擇。

臨床實踐中，關于輸尿管狹窄的治療決策制定比較困難。既往研究表明URL-US具有短節段(≤2 cm)、左側及中上段輸尿管為主的特點，是重建手術的理想干預指征，遠期通暢率可達90%[20]。但尿路重建手術通常創傷大、恢復時間較長，且與初次手術相比，二次手術更加困難、風險更高[21]。對于短節段(≤2 cm)的良性US，內鏡下球囊擴張和狹窄段內切開術也被推薦為一線治療手段[4]。但是，在目前針對URL-US的內鏡治療研究中，報道的初次干預遠期通暢率僅有25%～62%，重復性內鏡干預失敗率更高[3, 5-7]。D-J管置入手術操作簡單，但除去頻繁更換、引流效果不佳、失敗率高的缺陷外，近80%的留置D-J管支架患者會出現疼痛、血尿、下尿路癥狀等，導致患者生活質量嚴重下降[9-10]。由于護理困難和患者生活質量嚴重受損，長期留置經皮腎穿刺造瘺管也并不被常規推薦[22]。因此，長期留置D-J管和腎造瘺管都不是US維持性治療的理想選擇。

本研究共有30例(31側)URL-rUS患者成功地接受了Allium覆膜金屬支架置入術，圍手術期未見嚴重不良反應發生?；颊咧形浑S訪時間達14(6～36)個月，有效率為90.3%。既往許多研究已經證實了Allium覆膜金屬支架在不同類型US的維持治療中的中長期療效[11-16]。Moskovitz等[23]首次嘗試在40例(49側)良、惡性US患者中置入Allium支架, 平均隨訪17個月后，遠期通暢率為75.8%。在Leonardo等[24]的研究中，16例US患者接受了Allium支架置入，隨訪11.4 (2.6～36)個月時，遠期通暢率為47.8%，研究中US多位于輸尿管下段，這可能是Allium支架遠期通暢率較低的主要原因。Gao等[25]發現，輸尿管遠端狹窄是Allium支架置入治療失敗的獨立危險因素。在華西醫院近期報道的系列研究中，Allium支架置入治療各種良惡性US時，中位隨訪時間12個月時通暢率為73.2%～84.0%[21, 25-26]。本研究隨訪時間更長，遠期通暢率亦令人滿意。此外，國外部分研究評價了Allium支架在US治愈性治療中的療效，Allium支架在特定的時間點(如12個月)或因并發癥提前拔除，部分患者達到治愈標準[27-28]。但是，由于大規模臨床數據的缺乏，很難確定Allium支架針對US治療的治愈性效果。

本研究覆膜金屬輸尿管支架置入后的圍術期及遠期并發癥發生率較低，表明手術安全性較好，圍術期并發癥發生率為6.7%，僅有2例患者出現短暫疼痛和一過性發熱，對癥治療后好轉。3側(9.7%)因支架移位、結殼、反復尿路感染而調整或被動拔除：1側(3.2%)輸尿管遠端狹窄處支架發生移位，在內鏡下成功調整位置，無需更換支架(此前亦有研究認為，串聯置入2根Allium支架可以有效避免遠端支架移位的發生[21])；1側(3.2%)支架因反復泌尿系感染在術后第18個月時拔除，該患者術前尿培養提示摩氏摩根菌(Morganellamorganii)陽性，這也提示術前尿路感染可能與支架相關感染有關[29]；1側(3.2%)Allium支架在術后34個月因結殼而拔除，并置入D-J管，該例患者的支架結殼成分分析為碳酸磷灰石，故考慮該患者支架結殼與尿路感染相關。本研究中的長期并發癥與既往研究一致，對于長期留置覆膜金屬輸尿管支架的患者，支架移位、結殼和感染是引起治療失敗、支架拔除的最常見原因[30]。

本研究亦證實了覆膜金屬輸尿管支架比D-J管具有更好的生活質量保護能力。對術前留置D-J管的26名患者，終末隨訪時USSQ平均得分較術前顯著下降，證明覆膜金屬輸尿管支架置入術后患者的生活質量較前提高。D-J管長期置入有許多缺點，支架相關不適困擾了近80%的患者[9]。有研究認為小口徑(如4.7～5.0F)的D-J管有助于減少支架相關不適的發生，但移位、結殼風險較高，引流效果較差[31]。此外，為預防結殼、感染的發生，D-J管需要定期更換，頻繁就醫不僅給患者帶來了不便，還造成治療成本提高。Corrales等[11]進行的成本效益分析指出，與每年更換兩次以上的D-J管相比，置入時間超過18個月的覆膜金屬輸尿管支架更具經濟成本優勢。

Allium覆膜金屬支架治療URL-rUS的高遠期通暢率、低并發癥發生率和高生活質量的優勢與其獨特設計有關。Allium覆膜金屬輸尿管支架管徑較大(10 mm/12 mm)，支撐、引流效果好，表面被覆的聚氨酯膜及特殊涂層可以降低結殼風險，使得遠期留置成為可能[16]。Allium覆膜金屬輸尿管支架的自膨脹固定方式可顯著減少因支架相對輸尿管壁移位造成的不適[32]，這與覆膜金屬輸尿管支架置入術后患者生活質量提高有關。與長期留置和短期更換D-J管不同，覆膜金屬輸尿管支架置入術通過一次簡單手術即可實現相對長期的輸尿管梗阻緩解，減少了不必要的經尿道手術操作，為患者的生活帶來了極大便利。

本研究尚存在一定局限性，首先，研究納入樣本量少，無法進行進一步統計分析；其次，本研究納入的URL-rUS患者多由基層醫院轉入，缺乏與狹窄形成直接相關的尿路結石及手術相關資料，無法分析結石特征及手術對于覆膜金屬輸尿管支架置入治療URL-rUS的影響；最后，本研究沒有將覆膜金屬輸尿管支架置入與其他的輸尿管狹窄治療方式進行對照，缺乏直接證據。本課題組在后續的研究中，還需要繼續擴大樣本量，延長術后隨訪時間，以更加全面地評估覆膜金屬輸尿管支架留置的遠期療效。

綜上所述，本研究對覆膜金屬輸尿管支架置入治療輸尿管鏡碎石術后難治性輸尿管狹窄的遠期維持性治療效果進行了較為全面的評價，證實了覆膜金屬輸尿管支架留置治療URL-rUS具有遠期通暢率高、并發癥少的優勢，且相較于傳統的D-J管續貫置入，留置覆膜金屬輸尿管支架的患者報告的支架相關不適癥狀更少，術后患者生活質量更高。這提示覆膜金屬輸尿管支架置入可以作為輸尿管鏡碎石術后難治性輸尿管狹窄患者的維持性治療選擇，在臨床實踐中具備一定的推廣價值。