sJIA-MAS的早期識別信號

韓艷鑫莉，盧慧玲

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院兒科，武漢 430030)

巨噬細胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)是噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)的一種[1]。HLH分為原發性HLH和繼發性HLH，原發性HLH是一種常染色體隱性遺傳病，其發病與基因相關；繼發性HLH常由感染、腫瘤或風濕性疾病引起，由風濕性疾病引起的HLH又稱為MAS[2]。MAS可繼發于全身型幼年特發性關節炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)、系統性紅斑狼瘡、川崎病等免疫性疾病[3]，其中以繼發于sJIA的MAS(sJIA-MAS)最常見，其發病率約為10%，但亞臨床表現的sJIA-MAS發生率為30%～40%[4]。MAS是sJIA最常見的并發癥，嚴重威脅人類生命健康。MAS的發生與自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)、巨噬細胞功能狀態以及各種細胞因子等有關。sJIA患兒自身免疫失調可導致中性粒細胞和單核細胞異常激活、吞噬細胞過度活化，從而產生大量細胞因子，誘發MAS[5]。當sJIA-MAS發生時，NK細胞功能異常，從而導致抗原刺激作用下T細胞和巨噬細胞持續激活、細胞因子過度產生，進而造成高細胞因子血癥，介導炎癥風暴，最終導致多器官功能衰竭[6]。sJIA與sJIA-MAS在發病機制方面具有相似性，早期識別sJIA-MAS對于提高患者生存率、改善預后均具有重要作用?，F就sJIA-MAS的早期識別信號予以綜述。

1 sJIA-MAS診斷標準的演變及局限性

最初MAS被認為是HLH的一種，因此其診斷主要依靠HLH的診斷標準。HLH-2004診斷標準包括高熱、脾大、全血細胞減少或兩系減少、高三酰甘油血癥或低纖維蛋白原血癥、鐵蛋白≥500 ng/ml、可溶性CD25≥2 400、NK細胞活性降低或缺失以及骨髓、脾、淋巴結中發現噬血細胞等，滿足以上指標中的5條及以上即可診斷為HLH[7]。但臨床sJIA-MAS的早期階段仍延續了sJIA活動期高炎癥反應狀態，因此全血細胞減少不明顯，同時可溶性CD25和NK細胞活性檢測的難度和時效性不足[8]也導致sJIA-MAS的早期診斷受到限制。

2005年Ravelli等[9]首次提出的sJIA-MAS初步診斷標準包括實驗室標準和臨床標準兩部分，其中實驗室標準包括白細胞計數<4.0×109/L、血小板計數<262×109/L、天冬氨酸轉氨酶(aspartate transaminase，AST)>59 U/L、纖維蛋白原≤2.5 g/L；臨床標準包括中樞神經系統功能障礙、噬血現象和肝大等，符合2條以上實驗室指標或至少1條實驗室指標、1條臨床標準即可診斷為sJIA-MAS。該診斷標準中更注重臨床表現對sJIA-MAS的診斷價值，但實驗室標準中血常規、肝功能等指標缺乏特異性，且并未突出鐵蛋白這一特異性指標。依據該診斷標準，更大程度依賴于醫師的臨床經驗，缺乏客觀特異性實驗室指標，不利于sJIA-MAS的早期診斷。

2016年Ravelli等[10]提出新的sJIA-MAS診斷標準，該標準包括：①鐵蛋白>684 ng/ml；②血小板計數≤181×109/L；③AST>48 U/L；④總膽固醇>1 560 mg/L；⑤纖維蛋白原≤3 600 mg/L，其中①為必備條件，同時符合②③④⑤中的2條或2條以上即可診斷為sJIA-MAS。該診斷標準重點突出了鐵蛋白對于sJIA-MAS診斷的重要性，且鐵蛋白升高幅度可作為區分sJIA-MAS與sJIA活動期、膿毒癥的早期證據。此外，該標準中血小板計數、AST及纖維蛋白原水平仍處于正常范圍內，主要原因在于sJIA活動期血小板和纖維蛋白原處于較高的基礎水平而AST較少出現異常，因此，當動態觀察到血小板、AST、纖維蛋白原等指標變化時，即使其處于正常水平也要高度警惕MAS的發生[11]。

雖然sJIA-MAS的診斷系統不斷完善，但臨床應用中每種診斷標準仍具有一定局限性，因此尋找sJIA-MAS臨床和實驗室指標的早期預警信號對于MAS的早期識別和治療均具有重要意義。

2 早期識別sJIA-MAS的臨床預警信號和實驗室指標預警信號

MAS可發生于sJIA病程中的不同時期，甚至可作為sJIA的首發癥狀。sJIA-MAS的特征性臨床表現主要包括持續高熱、肝脾腫大、淋巴結腫大、出血、中樞神經系統異常、腎衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、循環衰竭等多臟器功能受累[12]，若不及時治療，可導致患者死亡，且病死率可達8%～22%[13-14]。因此，早期識別、及時干預可降低sJIA-MAS患者的病死率，改善患者預后。

2.1sJIA-MAS臨床早期預警信號 sJIA活動期與sJIA-MAS早期的臨床特征存在較多重疊，均表現為發熱、皮疹、肝脾淋巴結腫大等，但兩者又存在一定差異，如sJIA-MAS常出現全身多系統的并發癥，而sJIA活動期出現多系統并發癥的情況較少見(表1)。sJIA-MAS的臨床早預警信號主要包括①熱型：sJIA-MAS與sJIA活動期的熱型不同，sJIA的臨床高熱多為弛張熱，而MAS則表現為持續高熱，因此若在診治過程中發現sJIA患兒體溫由間歇性弛張熱轉變為不緩解的持續性高熱，需警惕MAS的發生[13]。②經激素治療后再次發熱：經激素治療sJIA患兒臨床癥狀和實驗室指標好轉后再次出現不緩解的持續發熱，且除外其他感染因素引起的發熱，也應高度警惕MAS的發生[15]。③肝功能異常及肝脾淋巴結腫大：雖然sJIA與MAS均可能出現肝脾腫大、淋巴結腫大等臨床表現，但MAS的肝功能指標，尤其是乳酸脫氫酶和AST在sJIA原有的基礎上可能出現急劇惡化，甚至出現急性肝衰竭；同時，發生MAS后，肝脾淋巴結的腫大程度也較sJIA活動期進一步加重，因此，當sJIA活動期患兒出現不明原因的肝功能急劇惡化且肝脾淋巴結腫大程度較前明顯加重時，需警惕sJIA活動期向MAS進展[21]。④出血癥狀：sJIA活動期患兒較少有出血癥狀，凝血功能可維持在正常范圍，但約20%的sJIA-MAS患兒存在出血現象[13]。當持續發熱的sJIA患兒出現不明原因的出血(包括皮膚黏膜出血、胃腸道出血、關節腔內出血等不尋常出血)甚至發生彌散性血管內出血時，應高度警惕MAS的發生[22]。⑤多器官功能衰竭：sJIA活動期較少出現全身多器官功能衰竭，但MAS時常累及全身多器官多系統，因此，發熱的sJIA患兒在治療過程中突然出現不明原因的多器官功能障礙(如呼吸衰竭、肝衰竭和中樞神經系統功能障礙)高度提示MAS的發生。⑥sJIA的非典型癥狀：sJIA患者在治療過程中或病情改善后突發頭暈、惡心、視物模糊等中樞神經系統癥狀或出現低蛋白水腫、黃疸等sJIA的非典型癥狀，提示炎癥并未得到有效控制，病情仍在進展，且可能合并MAS[15]。因此，臨床應細致觀察患者病情變化，對于不典型癥狀應追根溯源，從而識別MAS的早期癥狀。

表1 sJIA與sJIA-MAS臨床特征比較

2.2實驗室指標預警信號 sJIA-MAS表現為噬血細胞過度增生及高細胞因子的炎癥狀態，炎癥細胞因子侵犯機體骨髓、肝臟、血液、中樞等多器官系統，臨床表現為血細胞、肝腎功能、凝血功能、炎癥細胞因子等指標異常變化。sJIA-MAS的實驗室指標異常與MAS的發病機制密切相關。機體受到持續抗原刺激可激活免疫系統，而過度活化的巨噬細胞又可產生炎癥細胞因子，如白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-18、IL-6等，炎癥細胞因子和巨噬細胞可浸潤肝臟，導致肝臟受損、肝細胞破壞增加以及丙氨酸轉氨酶、AST、C反應蛋白、膽紅素和三酰甘油等釋放增加，而肝細胞合成功能減弱，進而導致纖維蛋白原、白蛋白水平降低，最終使紅細胞沉降率降低[23]。過度活化的巨噬細胞不僅可通過浸潤骨髓影響造血，還可吞噬血細胞、降解血紅蛋白，導致血象兩系或三系減少以及繼發性鐵蛋白水平升高[24]。sJIA是一種自身炎癥性疾病，其實驗室指標異常主要表現為白細胞計數、血小板計數、紅細胞沉降率以及丙氨酸轉氨酶、AST、鐵蛋白、C反應蛋白等水平升高和血紅蛋白、白蛋白水平降低等炎癥變化[25]。一方面，實驗室指標在臨床上無特異性，感染性發熱、膿毒癥以及其他風濕免疫性疾病也可出現這些實驗室指標變化，且其變化趨勢與sJIA-MAS的實驗室指標異常存在重疊(表2)，因此僅單獨通過某些實驗室指標不易區分sJIA疾病活動期與MAS早期。另一方面，雖然隨著生物制劑在sJIA治療中的應用，sJIA患兒的臨床表現和實驗室指標均顯著改善，但仍可進展為MAS或出現無熱型MAS[34]。同時，實驗室指標的變化趨勢也會被生物制劑掩蓋，導致MAS早期可出現接近正常水平的實驗室指標，增加了早期診斷sJIA-MAS的難度。因此，尋找鑒別sJIA與sJIA-MAS的早期特異性實驗室指標對于MAS的診斷至關重要。

表2 sJIA與sJIA-MAS實驗室指標比較

sJIA-MAS實驗室指標早期預警信號主要包括：①鐵蛋白。鐵蛋白不僅可作為評價缺鐵性貧血的指標，在風濕免疫性疾病、感染性疾病中也是較為敏感的指標，鐵蛋白急劇升高反映機體劇烈的炎癥反應以及吞噬細胞活性的過度激活。鐵蛋白在sJIA活動期與sJIA-MAS中均顯著升高，但兩者的升高幅度不同，sJIA活動期患者的鐵蛋白平均數為2 413.5 μg/L，且95%sJIA活動期患者的鐵蛋白<4 000 μg/L，發生MAS后患者鐵蛋白水平急劇升高[29]。鐵蛋白>10 000 ng/ml診斷MAS的特異性較高[30]。因此，鐵蛋白水平可作為區分sJIA-MAS與sJIA活動期的早期識別指標。②紅細胞沉降率。紅細胞沉降率在風濕免疫性疾病中常作為參考指標，但單獨應用時特異性不高。sJIA患兒的紅細胞沉降率顯著升高，但sJIA-MAS患者的紅細胞沉降率降低，一般情況下MAS患者的紅細胞沉降率<50 mm/1 h[22]。因此，當動態發現sJIA患兒的紅細胞沉降率突然顯著降低甚至降至正常時，應警惕MAS的發生。③鐵蛋白/紅細胞沉降率比值。sJIA與sJIA-MAS患者的鐵蛋白水平均顯著升高，但紅細胞沉降率在sJIA患者中顯著升高，在sJIA-MAS患者中降低，因此應用鐵蛋白/紅細胞沉降率比值診斷MAS較單獨應用鐵蛋白更敏感。Gorelik等[35]研究發現，當鐵蛋白/紅細胞沉降率>80時，診斷sJIA-MAS的靈敏度和特異度均可達到100%，但由于該研究的樣本量較小，其結果仍需未來多中心、大樣本研究進一步驗證。Eloseily等[36]研究提出，鐵蛋白可作為區別MAS與其他發熱性疾病的靈敏指標，而鐵蛋白/紅細胞沉降率升高(>21.5)可用于鑒別sJIA活動期與sJIA-MAS。因此，將鐵蛋白與紅細胞沉降率聯合應用，有利于MAS的早期識別。④IL-18。作為反映炎癥變化的指標，sJIA與MAS患者的細胞因子水平均顯著升高，但sJIA的細胞因子譜變化與MAS也存在差別，如sJIA患者的IL-6水平與關節受累及炎癥反應有關，而IL-1/IL-18占主導地位的sJIA則傾向于向MAS發展[37]。在sJIA活動期，IL-18>47 750 pg/ml具有預測MAS發生的價值[38]，且IL-18不受IL-6抑制劑的干擾。有研究提出，對于接受托珠單抗治療的sJIA-MAS患兒，即使其IL-6、C反應蛋白水平未顯著升高，但IL-18水平仍顯著升高[34]。因此，IL-18可作為預測MAS發生的特異性指標。⑤CD163。CD163是巨噬細胞活化的表面標志物，可反映巨噬細胞激活和全身炎癥狀況[39]。此外，CD163還參與MAS發病中的炎癥信號通路，可作為sJIA-MAS診斷的參考指標。Sakumura等[40]發現，sJIA-MAS患者CD163中位數顯著高于sJIA活動期患者(2 443 ng/ml比1 350 ng/ml)，且與sJIA相比，sJIA-MAS患者的CD163水平顯著升高。CD163不受生物制劑的影響，穩定性較好，對于MAS的診斷具有較高的特異度，可考慮將其作為識別MAS的早期預警信號。⑥實驗室指標的大幅度變化。雖然實驗室指標單獨應用時靈敏度和特異度均不高，但綜合應用時仍具有早期識別MAS的價值。若監測到sJIA患兒的實驗室指標(如血小板計數、轉氨酶、乳酸脫氫酶及D-二聚體)在既往基礎上大幅度變化(>50%)應警惕MAS的發生，尤其是血小板計數降低在MAS的診斷中極具價值[11]。因此，臨床醫師應對持續發熱的sJIA患兒保持高度警惕，密切觀察其臨床變化并動態監測實驗室指標，從而在疾病早期進行識別。

3 小 結

sJIA-MAS與sJIA活動期的臨床表現及實驗室指標均有部分重疊，因此早期從sJIA中識別出sJIA-MAS具有一定挑戰性。對于sJIA活動期患兒，一方面要在思想上重視sJIA-MAS的嚴重性；另一方面需要密切觀察sJIA患兒的臨床表現，關注sJIA-MAS的臨床早預警信號。當臨床出現預警信號時，應及時完善診斷sJIA-MAS的相關實驗室指標并動態監測實驗室指標的變化。同時，結合臨床早期預警信號和實驗室早預警信號進行綜合分析，早期識別sJIA-MAS，從而提高sJIA-MAS患者生存率、改善預后。