磷酸肌酸鈉對STEMI患者急診PCI術后的心肌保護作用及對血清PTX-3和OPN表達的影響

劉黎潔， 黃玲芳， 張亞靜， 李貴龍， 王計亮

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation acute myocardial infarction， STEMI)屬于心血管疾病中的一種危重疾病，有起病急、病死率極高、預后差等特征[1]。經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention， PCI)能夠通過開通相關梗死血管而改善心肌血流灌注水平，進而減輕心肌梗死程度，已廣泛用于急性心肌梗死(acute myocardial infarction， AMI)的治療，特別是STEMI[2]。

磷酸肌酸鈉(creatine phosphate sodium， 英文簡稱CP)屬于機體的一種關鍵能量供應源，其通過為ATP補充能量進而供應細胞代謝過程所需要的能量[3]。近來多項國內外臨床研究[4]證實，在溶栓基礎上聯合應用CP治療AMI，有助于減輕心肌損傷程度，改善患者預后，但其對STEMI患者行PCI術后是否有心肌保護和改善預后作用尚未見詳細報道。在STEMI發生、發展過程中常伴隨炎癥反應，超敏C-反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein， hs-CRP)、正五聚蛋白(pentraxin 3， PTX-3)均屬于正五聚蛋白超家族中的重要成員，主要表達于粥樣病變內血管內皮細胞，均屬于機體發生炎癥反應時的關鍵急性時相蛋白，與冠狀動脈斑塊的炎癥反應關系密切[5]。骨橋蛋白(osteopontin， OPN)是有多種生物學功能的一種磷酸化糖蛋白，粥樣硬化斑塊內的平滑肌細胞、內皮及巨噬細胞均有合成OPN功能，從而發揮巨噬細胞趨化作用及血管平滑肌細胞遷移、增殖促進作用，與PCI術后再狹窄的發生關系緊密[6]。本研究將探討應用CP對急診PCI術后STEMI患者的心肌保護作用及其對血清PTX-3、OPN表達的影響，以期為該治療方案臨床應用提供理論支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取邢臺市第三醫院2017年1月1日至2020年6月30日收治的132例急診行PCI術的STEMI患者為研究對象，隨機分為觀察組和對照組(每組各66例)。兩組患者性別、年齡等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，且所有患者均簽署知情同意書，本研究獲得刑臺市第三醫院倫理委員會批準(批件號：2019-KY-27)。

1.1.1 納入標準 (1)所有患者均診斷為STEMI，診斷標準[7]：①存在缺血性胸痛癥狀，且疼痛時間>10 min；可向頸部、左上臂、背部、下頜及肩部放射，舌下含服硝酸甘油難以全部緩解；②心電圖檢查結果表明ST段呈弓背向上抬高，R波降低，可伴或不伴有病理性Q波；③血清心肌損傷標志物 CK-MB、cTnT超出正常范圍。(2)均屬于首次STEMI發作，且參與研究前未接受任何相關抗凝或溶栓治療。(3)自愿參與研究且簽署知情同意書。(4)對治療藥物無過敏史。

1.1.2 排除標準 ①有AMI病史者；②伴有心源性休克或嚴重左心功能不全者；③患有惡性腫瘤、嚴重精神疾病、代謝疾病，以及心肝腎肺功能不全、腦卒中、內臟出血者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤存在PCI禁忌證或對手術無法耐受者。

1.2治療方法

1.2.1 所有患者入組后通過綠色通道行急診PCI術，術前口服阿司匹林300 mg、阿托伐他汀鈣40 mg及氯吡格雷600 mg；于動脈鞘管注射肝素(初始劑量為80 U/kg)手術過程中每隔1 h補加1000 U，隨后行冠狀動脈造影和PCI術。PCI術中若患者血壓低于90/60 mm Hg或較術前血壓下降超過30 mm Hg，需立即靜脈泵注入多巴胺。術后6 h開始至術后7 d，每12 h皮下注射4200 U肝素鈉；術后服用氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林100 mg/d，治療7 d。同時針對并發癥給予降壓、常規降糖藥物控制血糖、采用他汀類藥物降脂治療等針對性治療措施，無禁忌證的患者在24 h后常規口服β-受體阻滯劑、硝酸酯類藥物及血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療。

1.2.2 觀察組在此治療基礎上，在PCI術前給予靜脈滴注1000 mg 9% CP(廠家：河北天成藥業股份有限公司(國藥準字H20084021，批號：201612021)，具體方法為將CP加入至100 mL 0.9%生理鹽水中滴注，且45 min內滴注完畢)，并在PCI術后按照以上劑量繼續給予CP滴注(1次/d)，連續給藥7 d。

1.3超聲心動圖檢查 所有STEMI患者均于治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀(飛利浦，型號：iE33)進行超聲心動圖檢查，探頭頻率設置為2.5～5.0 MHz?；颊弑３肿髠扰P位，使用探頭二維常規測量左室收縮末期容積指數(LVESVI)、左室舒張末期容積指數(LVEDVI)、左室射血分數(LVEF)、左心室質量指數(LVEMI)。

1.4觀察指標及評價標準

1.4.1 超聲參數 兩組患者治療前、術后30 d常規心臟超聲檢測LVEDV、LVESV、LVMI及LVEF等。

1.4.2 血清NT-proBNP、hs-CRP、PTX-3和OPN 治療前后空腹采靜脈血4 mL，靜置1 h，使用高速離心機(廠家：美國貝克曼庫爾特)15 000 r/min離心15 min，分離血清后，使用FX-6MG酶聯免疫光譜分析儀測定血清NT-proBNP、hs-CRP、PTX-3和OPN水平(試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司)，上述所有操作過程均參照說明書進行。

1.4.3 心肌損傷標志物 分別于治療前后采用免疫熒光法、化學發光法測定CK-MB、cTnT和hs-CRP水平。

1.4.4 PCI術后30 d的出血事件及MACE發生情況 MACE包括患者再發心肌梗死或心絞痛、心力衰竭及死亡等；出血事件主要包括大便隱血、痔瘡出血、鼻出血、牙齦出血及皮下瘀斑等。

2 結果

2.1一般資料 兩組STEMI患者性別、年齡、吸煙飲酒史、血管病變情況及實驗室檢查指標等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組STEMI患者臨床資料比較

2.2治療前及PCI術后30 d常規心臟超聲參數及NT-proBNP水平 兩組患者治療前LVESVI、LVEDVI、LVMI及NT-proBNP水平差異均無統計學意義(P>0.05)；術后30 d，觀察組LVESVI、LVEDVI、LVMI及NT-proBNP水平較治療前和對照組均明顯下降(P<0.05)，LVEF水平明顯升高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組STEMI患者治療前、PCI術后30 d常規心臟超聲參數及NT-proBNP比較

2.3心肌損傷標志物、炎癥因子 兩組患者治療前心肌損傷標志物及炎癥因子hs-CRP水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者CK-MB、cTnT及hs-CRP水平明顯下降(P<0.05)，且觀察組下降程度優于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組STEMI患者心肌損傷標志物及炎癥因子比較

2.4血清PTX-3及OPN水平 兩組患者治療前PTX-3及OPN水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者血清PTX-3及OPN水平明顯下降(P<0.05)，且觀察組下降程度優于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組STEMI患者血清PTX-3及OPN表達水平比較

2.5PCI術后30 d MACE和出血事件發生情況 兩組患者術后30 d內均未出現心源性死亡，觀察組MACE總發生率4.55%(3/66)低于對照組16.67%(11/66)，出血事件發生率9.09%(6/66)低于對照組24.24%(16/66)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組STEMI患者PCI術后30 d MACE和出血事件發生情況比較[n(%)]

3 討論

目前臨床上治療AMI的有效方法是溶栓治療及PCI術，特別是急診PCI術對重建AMI患者冠狀動脈灌注有重要作用。但PCI術中粥樣硬化斑塊及血栓發生破裂可能會對患者的心肌毛細血管產生堵塞，術后仍會出現再發心肌梗死、血栓和心力衰竭等并發癥的風險，因此，臨床上常在患者PCI圍術期采取抗血小板和抗炎治療[8]。另外，PCI術常會對患者的心肌造成一定程度的損傷，主要表現為心肌損傷標志物(CK-MB、cTnT)水平明顯升高，因此，降低患者心肌損傷及改善心肌功能逐漸成為PCI術后治療的重點研究方向[9]。

CP是機體細胞中ATP的一種重要儲存和轉運形式，對保持心肌細胞的高能磷酸水平有重要積極意義。當心肌細胞損傷時心肌細胞的有氧能量代謝過程發生異常，心肌細胞會消耗掉大量ATP，進而導致心肌細胞凋亡[10]。CP可以轉為ATP為細胞提供能量供應，不僅保護了心肌細胞線粒體結構的完整性，還能有效地維持正常氧化磷酸化水平，對于心肌細胞凋亡過程有重要抑制作用，因此，維持細胞的高能磷酸化合物水平是防止細胞凋亡的重要前提[11]。陳仙芳等[12]研究表明，CP能夠通過直接提供能量供給、保護線粒體和心肌細胞離子通道等機制發揮心肌保護功能。

本研究結果顯示，患者在PCI圍術期和術后使用CP后，CK-MB、cTnT及hs-CRP水平明顯下降(P<0.05)，提示CP的應用可以有效改善患者心肌損傷程度，降低炎癥反應。結合文獻研究結果，分析CP的心肌保護作用機制可能是：①外源性CP能夠提供心肌細胞所需的ATP，緩解心肌缺血期間ATP大量降解情況；②CP能夠有效改善心肌細胞內鈣聚集程度，且CP的能量供應能夠使Ca2+重新均勻分布，從而有效避免大量Ca2+激活造成的心肌缺血后再灌注及大量氧自由基的生成，進而降低心肌的過氧化損害程度；③CP能夠恢復Ca2+-ATP酶活性，保持心肌的傳導性、興奮性及收縮性；④保護心肌細胞膜，增加心肌膜電位穩定性。

另外，本研究結果還顯示，觀察組治療后LVESVI、LVEDVI、LVMI和NT-pro BNP水平均得到明顯改善(P<0.05)；觀察組治療后30 d的MACE總發生率及出血事件發生率均明顯低于對照組(P<0.05)。提示患者經CP治療后的心功能改善顯著，可能也與CP改善了缺血心肌的能量代謝，從而促進心功能的恢復，改善患者近期預后有關[13-15]。

PCI術后再狹窄是影響STEMI預后轉歸的關鍵因素，OPN是與PCI術后再狹窄形成有關的一種重要血清因子。正常生理情況下，OPN在血清中的表達量較低，當機體發生缺血、缺氧及強烈急性應激下呈顯著高表達，且研究證實，表皮細胞生長因子及血管緊張素-Ⅱ等可以對OPN的表達發揮調節作用[16]。趙士嬌等[17]研究表明，OPN在動脈粥樣硬化斑塊中的多種細胞中均呈現高表達，提示OPN與冠狀動脈粥樣硬化的形成、PCI術后再狹窄及血管重構等病理過程存在重要聯系。

PTX-3作為與機體炎癥反應密切相關的一種炎性因子，主要表達于粥樣病變血管的內皮細胞上，有研究[18-19]表明，PTX-3能特異性反映血管炎癥情況，對冠狀動脈斑塊形成及斑塊結構有重要預測價值，且與心血管疾病患者的近遠期預后相關。本研究顯示，治療后30 d，觀察組患者PTX-3和OPN水平相較于治療前和對照組明顯下降(P<0.05)，提示CP的應用有一定的抗炎作用。

綜上所述，CP可降低STEMI患者PCI術后血清PTX-3及OPN水平，改善心肌能量代謝和炎癥反應，進而發揮心肌細胞保護作用及改善患者心功能，減少術后MACE發生風險。