血清和肺泡灌洗液可溶性髓樣細胞觸發受體-1對成人呼吸機相關性肺炎診斷價值的Meta分析

楊 行， 許紅梅， 馬莎莎， 于儷超， 盧 潔

呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)是機械通氣患者在氣管插管48 h以后出現的肺部感染性炎癥[1]。由于VAP的流行病學和診斷標準存在爭議，其報道的發病率差異很大(5%～40%不等)[2]。VAP不僅發病率高，病死率也高。據報道[3]，與VAP相關的病死率約為10%。目前，VAP的診斷標準主要依靠臨床表現及影像學檢查等手段對患者進行綜合評估，由于臨床癥狀、體征及影像學檢查大多缺乏特異性，容易出現誤診[4]，因此需要更客觀的診斷指標。近年來，新型生物標志物診斷VAP的綜合研究受到了廣泛關注?？扇苄运铇蛹毎|發受體-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1， sTREM-1)是免疫球蛋白超家族的成員，由中性粒細胞、巨噬細胞和單核細胞分泌，與炎癥反應相關[5-6]。目前，已有研究[8]證實，血清和肺泡灌洗液中sTREM-1對VAP的早期診斷效果較好，受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.79、0.88。但也有研究[9-10]顯示，血清和肺泡液中sTREM-1對VAP的診斷意義不大，AUC<0.6。故本研究采用Meta分析的方法對血清和肺泡灌洗液sTREM-1在成人VAP中的診斷價值進行綜合評價，以期為成人VAP的診斷提供參考依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫及維普資訊數據庫，檢索時間從建庫開始截止至2022年3月1日。中文檢索詞：“可溶性髓樣細胞觸發受體-1/可溶性髓系細胞觸發性受體1/sTREM-1/呼吸機相關性肺炎/VAP”，英文檢索詞：“soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1/sTREM-1/ventilator associated pneumonia/VAP”，以主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。

1.2文獻納入標準和排除標準 納入標準：①有關血清或肺泡灌洗液sTREM-1對VAP診斷價值的原始研究；②年齡≥18周歲；③結局指標為患者發生VAP；④語言為中文或英文。排除標準：①缺乏敏感度、特異度等評價指標及數據存在重復使用的文獻；②文獻綜述、會議摘要；③無法獲取全文及信息不全的文獻。

1.3文獻質量評價與數據提取 使用診斷試驗質量評估工具QUADAS-2[7]對納入文獻進行質量評價。由兩名課題組成員獨立閱讀全文完成文獻質量評價與數據提取，意見出現分歧時，由兩人共同討論決定。

1.4統計學處理 使用RevMan 5.3軟件、Meta-Disc 1.4軟件和Stata 13.0軟件進行Meta分析。計算合并敏感度、合并特異度、合并陽性似然比、合并陰性似然比、合并診斷比值比、繪制合并受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線并計算曲線下面積(area under curve, AUC)。進行異質性分析，若P<0.1或I2>50%則認為存在異質性，采用隨機效應模型，反之采用固定效應模型，并對可能的異質性來源進行亞組分析。繪制漏斗圖進行文獻發表偏倚分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1文獻檢索結果 共檢索文獻598篇，其中中國知網64篇、萬方數據庫60篇、維普資訊數據庫1篇、PubMed 377篇、Embase 48篇、Web of Science 45篇、The cochrane Library數據庫3篇。去除重復文獻62篇，閱讀題目和摘要初篩掉479篇，對初篩后的57篇文獻下載全文進行閱讀。最終納入文獻29篇[8-36]，其中中文文獻18篇，英文文獻11篇。文獻篩選流程見圖1。納入文獻中共3107例患者，其中病例組1423例，對照組1684例。納入文獻的基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征

2.2納入文獻的質量評價 采用RevMan 5.3軟件使用診斷試驗質量評估工具QUADAS-2對納入文獻進行質量評價，具體結果見圖2。

圖2 基于QUADAS-2的納入文獻的質量評價

2.3Meta分析結果

2.3.1 閾值效應分析 采用Meta-Disc 1.4軟件計算敏感度對數與(1-特異度)對數的Spearman相關系數r及P值來判斷有無閾值效應。血清sTREM-1的Spearman相關系數r=-0.200，P=0.411；肺泡灌洗液sTREM-1的Spearman相關系數r=-0.059，P=0.834，均提示無閾值效應，可以對敏感度、特異度等指標進行合并。

2.3.2 非閾值效應異質性檢驗 采用Meta-Disc 1.4軟件合并血清sTREM-1敏感度異質性分析得I2=50.0%，P=0.0071，合并血清sTREM-1特異度異質性分析得I2=85.5%，P=0.0000。合并肺泡灌洗液sTREM-1敏感度異質性分析得I2=59.7%，P=0.0016；合并肺泡灌洗液sTREM-1特異度異質性分析得I2=83.6%，P=0.0000。所有指標I2>50%，說明納入原始文獻之間存在較大的異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。

2.3.3 合并效應量

血清sTREM-1診斷成人VAP風險的合并敏感度為0.79[95%CI(0.77，0.81)]，合并特異度為 0.73[95%CI(0.70，0.76)]，合并陽性似然比為3.31[95%CI(2.43，4.52)]，合并陰性似然比為0.28[95%CI(0.23，0.35)]，合并診斷比值比為12.88[95%CI(7.87，21.09)]，合并AUC為0.86。

肺泡灌洗液sTREM-1診斷成人VAP風險的合并敏感度為0.82[95%CI(0.78，0.85)]，合并特異度為0.78[95%CI(0.75，0.81)]，合并陽性似然比為3.49[95%CI(2.83，5.12)]，合并陰性似然比為0.27[95%CI(0.19，0.37)]，合并診斷比值比為14.81[95%CI(8.58，25.58)]，合并AUC為0.87。

結果顯示，肺泡灌洗液sTREM-1診斷患者VAP的敏感度和特異度較高，具體見圖3、4。

2.3.4 Meta回歸分析及亞組分析

納入研究均為前瞻性研究、血清和肺泡灌洗液sTREM-1診斷方法均為ELISA。因此，采用Meta回歸分別分析血清和肺泡灌洗液sTREM-1可能異質性的來源，自變量選擇如下：樣本量(≤100例、>100例)、文章發表時間(≤5年、>5年)、第一作者國籍(國內、國外)、VAP診斷標準(國內指南、國外指南、不清楚)。結果顯示，異質性來源于血清sTREM-1的發表年份、肺泡灌洗液sTREM-1的VAP診斷標準(P<0.05)，見表2。

表2 Meta回歸分析異質性來源

分別對血清sTREM-1的發表年份、肺泡灌洗液sTREM-1的VAP診斷標準進行亞組分析，結果見表3。

圖3 血清sTREM-1診斷VAP合并敏感度、合并特異度、合并比值比和合并ROC曲線圖

圖4 肺泡灌洗液sTREM-1診斷VAP合并敏感度、合并特異度、合并比值比和合并ROC曲線圖

表3 血清和肺泡灌洗液sTREM-1診斷成人VAP的亞組分析

2.3.5 發表偏倚 采用Stata 16.0軟件繪制Deek漏斗圖對血清和肺泡灌洗液sTREM-1進行發表偏倚分析，結果顯示，P值分別為0.147和0.101，均不存在潛在的發表偏倚，見圖5。

圖5 血清sTREM-1(A)和肺泡灌洗液sTREM-1(B)的漏斗圖

3 討論

VAP是機械通氣的常見并發癥，不僅延長患者的住院時間及增加患者痛苦，甚至導致患者死亡。因此，對其進行早期診斷十分重要。通常將肺活檢的培養認定為VAP診斷的“金標準”，但由于該診斷標準是有創檢查，易出現并發癥，不易被患者接受，在臨床上應用有一定困難。目前常用臨床表現、影像學檢查及血培養指標等作為VAP的臨床診斷標準，但臨床癥狀、影像學檢查大多缺乏特異性。羅運山等[37]指出，采用上述指標進行VAP診斷的特異度為75%、敏感度為69%，而血培養指標的敏感度不足25%。因此，探索更加敏感的生物標志物以提高VAP診斷的敏感度和特異度已成為研究的熱點[38]。

sTREM-1是由中性粒細胞、巨噬細胞和單核細胞分泌的一種炎癥診斷指標[39]，目前研究多集中于血清、肺泡灌洗液中sTREM-1對VAP的診斷價值。田洪梅等[24]提出，血清sTREM-1可作為VAP早期診斷生物標志物，以17.12 pg/mL為臨界值，診斷VAP的敏感度為87.1%，特異度為80.5%。Huh等[35]研究提出，肺泡灌洗液sTREM-1可以用于診斷VAP，以184 pg/mL為臨界值，診斷VAP的敏感度為75.0%，特異度為84.0%，此研究結果也得到了國內研究的證實[19]。然而，有關血清和肺泡灌洗液sTREM-1對VAP診斷價值的結論并不一致，有研究[9-10]表明，血清和肺泡灌洗液sTREM-1對VAP的診斷價值較低，AUC<0.6。因此，本研究采用Meta分析的方法對血清和肺泡灌洗液sTREM-1在成人VAP中的診斷價值進行綜合評價，結果顯示，血清sTREM-1合并敏感度為0.79、合并特異度為0.73，肺泡液sTREM-1合并敏感度為0.82、合并特異度為0.78，這兩種指標對VAP均有診斷價值，均可成為鑒別指標，但肺泡液sTREM-1的性能更好，說明在成人VAP診斷中肺泡灌洗液sTREM-1具有更好的診斷和鑒別能力。

AUC是反映診斷價值的重要指標，0.5≤AUC≤0.7診斷價值較低；0.70.9診斷價值較高。本研究中血清和肺泡灌洗液sTREM-1對VAP的合并AUC為0.86、0.87，說明兩者對VAP均有中等的診斷價值。譚家余等[40]Meta分析指出，sTREM-1對VAP診斷的AUC為0.90，本研究低于該文獻，可能是由于兩項Meta分析的納入人群有差異，本研究只納入了成人患者，而該Meta分析文獻納入了包括新生兒等所有人群，并且部分研究納入了非VAP的疑似患者，可能會夸大研究的效果。近年來，部分研究[41]發現，相比于單一指標進行疾病診斷，聯合其他指標或者評估工具能顯著提高診斷效能。有研究[19,27]將sTREM-1聯合其他指標對VAP進行診斷，顯示診斷效能比單一指標更高，這也為VAP的診斷提供了新的方法。

經Spearman相關系數檢驗結果發現，本Meta分析的異質性與閾值效應無關，并對非閾值效應導致的異質性進行了亞組分析，發現異質性與樣本量、sTREM-1診斷方法及研究設計類型等無關，與血清sTREM-1的發表年份、肺泡灌洗液sTREM-1的VAP診斷標準有關系。從血清sTREM-1發表年份來看，5年內發表的文獻合并敏感度、特異度分別為0.76、0.71，低于發表年份超過5年的文獻，這可能是由于隨著診斷技術的發展，診斷要求更加精準，5年內發表文獻中出現陰性結果的研究隨之增多，對敏感度及特異度的影響較大，從而導致異質性的發生。從肺泡灌洗液sTREM-1的VAP診斷標準來看，納入文獻的VAP診斷標準不一，未明確診斷標準的文獻較多，占33.3%(6/18)，進行合并敏感度、特異度分析發現，未明確診斷標準的文獻合并敏感度、特異度為0.70、0.74，低于明確VAP診斷標準的文獻，這部分文獻可能是由于VAP診斷標準的不一致，從而導致異質性。

本Meta分析雖然在充分納入中英文相關文獻的基礎上，采用Meta回歸和亞組分析方法評估異質性來源。但也具有一定局限性：①部分納入文獻的樣本量較少，可能會影響結果的可靠性；②部分納入文獻VAP的診斷標準不同，也會造成不同程度的偏倚風險；③納入文獻雖然是中、英文文獻，但部分英文文獻也來自中國，可能存在一定程度的區域性偏倚。

本研究對血清和肺泡液sTREM-1對成人VAP的診斷價值進行了Meta分析，結果顯示，兩者均有一定的診斷價值，其中肺泡灌洗液sTREM-1的效果更佳。未來可以探索開展多中心、大樣本的研究，使用肺泡灌洗液sTREM-1聯合臨床癥狀、體征、影像學檢查結果等對VAP進行診斷，以提高診斷的敏感度和特異度。