薏苡附子敗醬散治療潰瘍性結腸炎臨床療效與機制研究

鄒林燾，陳 鵬

（荊州市中醫醫院，湖北 荊州 434099）

潰瘍性結腸炎是一類結腸黏膜非急性炎癥和表現為連續潰爛的非特異性炎癥性腸病，發病部位包含直腸和乙狀結腸等，嚴重者可累及全結腸，病變位于黏膜層和黏膜下層，范圍廣泛，起病隱匿，治療難度較大［1］。飲食結構、生活作息、精神狀態等多種因素可影響本病的發生，患者可有腹部疼痛、膿血便、里急后重等臨床癥狀，嚴重影響患者的日常工作學習和身心健康［2］。臨床治療本病主要通過氨基水楊酸類制劑、糖皮質激素以及益生菌類藥物，對于短期內控制癥狀有較好療效，有反復發作和長期用藥所致的不良反應等局限性，尋找療效確切、溫和的治療方式對于改善患者健康水平具有重要意義。中醫學認為本病病因病機在于脾病與濕盛，大腸濕熱阻滯日久則可加重泄瀉、膿血便等癥狀，薏苡附子敗醬散是治療腸癰的經典名方。本研究探討了薏苡附子敗醬散治療潰瘍性結腸炎的臨床療效及對患者腸黏膜屏障、免疫功能的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2020年6月于荊州市中醫醫院治療的潰瘍性結腸炎患者105例進行前瞻性研究，根據隨機數字表法將納入研究的病例分為聯合組和常規組。聯合組52例，男28例，女24例，平均年齡（47.33±9.29）歲，平均病程（3.04±0.85）年。常規組53例，男29例，女24例，平均年齡（48.06±9.53）歲，平均病程（3.17±0.78）年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究經荊州市中醫醫院醫學倫理委員會審查通過。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參考《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年）》中潰瘍性結腸炎診斷標準［3］。臨床表現：反復發作或持續性腹瀉、腹痛、黏液膿血便，部分患者伴有眼部、皮膚黏膜、關節等腸外癥狀，病程超過4～6周。結腸鏡檢查：直腸可見彌漫而連續性病灶，輕癥表現為黏膜紅斑、充血樣改變，中等炎癥表現為血管形態不可見、出血糜爛以及顆粒樣改變，重癥表現為自發性出血、黏膜呈潰瘍樣改變。

中醫診斷標準參考《潰瘍性結腸炎中醫診療共識意見》中本病寒熱錯雜證辨證類型［4］，證型分類標準需滿足主癥2項，次癥2項，參考舌脈。主癥：下利稀薄，夾有黏凍，反復發作，肛門灼熱，腹痛綿綿；次癥：畏寒怕冷，口渴不欲飲，饑不欲食；舌脈表現為舌質紅、苔薄黃，脈細弦。

1.3 納入標準

根據以上中西醫診斷標準確診為潰瘍性結腸炎且中醫辨證為寒熱錯雜證的患者；病變范圍以直乙遠端結腸或左半結腸為主；年齡18～65周歲；患者知情同意，自愿受試。

1.4 排除標準

合并感染性結腸炎、克羅恩病、腸道梗阻、腸穿孔、直腸或結腸癌癥等腸道疾病者；合并嚴重心腦血管疾病、肝腎功能障礙、血液系統疾病、內分泌疾病、循環功能障礙等不適宜參與本次研究者；妊娠期及哺乳期婦女；已知對本研究藥物成分有明確過敏史者；經過研究者判斷不適宜入組的其他疾病患者。

2 治療觀察方法

2.1 治療方法

全部患者入院后行常規健康宣教，包括注意日常休息，食物保持清淡、低脂，忌辛辣、油膩、冰冷等，避免飲酒及咖啡因等刺激性物品。常規組服用西藥美沙拉嗪腸溶片（葵花藥業集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準字H19980148，規格0.25 g）治療，每日4 g，分4次口服，見效后維持1周；根據病情恢復程度逐漸減量至每日1.5 g，分3次口服。聯合組在常規組用藥基礎上服用薏苡附子敗醬散湯劑治療，組方為薏苡仁30 g、白附片20 g、敗醬草30 g，由醫院中藥房煎制，每日1劑，每劑200 mL，早晚分2次溫服。兩組患者療程均為8周。

2.2 療效評價

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］潰瘍性結腸炎癥狀分級量化標準和療效判定標準判定療效，療效指數根據尼莫地平法計算：（治療前證候積分-治療后證候積分）/治療前證候積分×100%。療效指數超過95%為臨床控制，療效指數≥70%而＜95%為顯效，療效指數≥30%而＜70%為有效，療效指數不足30%為無效。

2.3 觀察指標

2.3.1 中醫癥狀積分 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］潰瘍性結腸炎癥狀分級量化標準對患者主癥及次癥進行計分。主癥：腹瀉癥狀根據次數分別記0分、2分、4分、6分，無腹瀉癥狀記0分，腹瀉次數小于每日4次記2分，每日5～7次記4分，每日超過8次記6分；黏液膿血便癥狀根據嚴重程度分別記0分、2分、4分、6分，無黏 液 膿血便記0分，黏液便、少量膿血記2分，膿血便為主記4分，全部為膿血便或便血記6分；腹痛根據嚴重程度分別記0分、2分、4分、6分，無腹痛癥狀記0分，腹痛輕微、隱痛、偶爾發作記2分，腹痛每日發作數次記4分，腹痛劇烈、反復發作記6分。次癥：里急后重、肛門灼熱、發熱、口干口苦、大便臭穢等癥狀根據癥狀有無分別記0分、1分，食少納呆根據食量減少程度分別記0分、1分、2分、3分，無食少癥狀記0分，食量減少1/4記1分，食量減少1/3記2分，食量減少1/2記3分。舌脈僅作觀察，不計分。

2.3.2 腸黏膜屏障功能指標 治療前后分別抽取兩組患者晨起空腹靜脈血并行血清分離，采用改良酶學分光光度法檢測血清D-乳酸含量和二胺氧化酶（DAO）活性。

2.3.3 腸道免疫功能和炎癥因子指標 采用流式細胞儀檢測免疫功能指標T細胞亞群，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，采用酶聯免疫吸附法檢測炎癥因子指標血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

2.4 統計學分析

研究數據采取SPSS 23.0軟件進行處理分析，計量資料用±s表示，計數資料用例（%）表示。采用t檢驗分析計量資料，采用秩和檢驗分析等級資料，取α=0.05為檢驗水準。

3 結果

3.1 兩組患者治療前后中醫癥狀積分變化對比

治療后兩組患者各項積分與治療前相比均顯著降低（P＜0.05），且聯合組變化幅度優于常規組（P＜0.05），見表1、表2。

表1 兩組潰瘍性結腸炎患者主要癥狀積分變化比較（±s，分）

表1 兩組潰瘍性結腸炎患者主要癥狀積分變化比較（±s，分）

組別 腹瀉癥狀積分 黏液膿血便癥狀積分 腹痛癥狀積分治療前 治療后 t值 治療前 治療后 t值 治療前 治療后 t值 P值常規組（53例）4.08±0.84 1.53±0.37 20.225 3.88±0.75 1.26±0.37 22.807 4.23±0.56 1.12±0.39 33.178＜0.001聯合組（52例）4.13±0.79 1.12±0.34 25.237 3.93±0.71 0.91±0.35 27.511 4.18±0.61 0.89±0.36 33.495＜0.001 t值 0.314 5.909 0.351 4.978 0.438 3.139 P值 0.754 ＜0.001 0.727 ＜0.001 0.663 0.002 P值P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

表2 兩組潰瘍性結腸炎患者次癥積分變化比較（±s，分）

表2 兩組潰瘍性結腸炎患者次癥積分變化比較（±s，分）

組別 例數 治療前 治療后 t值 P值常規組 53 52 5.49±0.93 2.02±0.41 24.211 ＜0.001聯合組 5.67±0.86 1.53±0.35 32.153 ＜0.001 t值 1.029 6.581 P值 0.306 ＜0.001

3.2 兩組患者總體療效情況比較

與常規組相比，聯合組療效分級情況明顯優于常規組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組潰瘍性結腸炎患者總體療效情況比較 例（%）

3.3 兩組患者腸黏膜屏障功能指標變化情況比較

治療后兩組患者血清D-乳糖含量和DAO活性與治療前相比，均顯著降低（P＜0.05），且聯合組顯著低于常規組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組潰瘍性結腸炎患者治療前后腸黏膜屏障功能指標變化情況比較（±s，mmol·L-1）

表4 兩組潰瘍性結腸炎患者治療前后腸黏膜屏障功能指標變化情況比較（±s，mmol·L-1）

組別 例數 D-乳糖含量 二胺氧化酶（DAO）活性治療前 治療后 t值 治療前 治療后 t值 P值常規組 53 5.51±0.40 4.56±0.38 12.417 7.87±1.13 6.54±0.96 6.468 ＜0.001聯合組 52 5.48±0.43 4.22±0.36 16.202 7.81±1.08 5.83±0.90 10.156 ＜0.001 t值 0.37 4.707 0.278 3.91 P值 0.712 ＜0.001 0.781 ＜0.001 P值＜0.001＜0.001

3.4 兩組患者腸道免疫功能指標變化情況比較

治療后兩組患者CD8+水平均降低（P＜0.05），且聯合組明顯低于常規組（P＜0.05）；治療后兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平均升高（P＜0.05），且聯合組明顯高于常規組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組潰瘍性結腸炎患者治療前后腸道免疫功能指標變化情況比較（±s，%）

表5 兩組潰瘍性結腸炎患者治療前后腸道免疫功能指標變化情況比較（±s，%）

組別 例數 CD4+細胞 CD8+細胞 CD4+/CD8+治療前 治療后 t值 治療前 治療后 t值 治療前 治療后 t值 P值常規組53 30.63±2.27 35.32±2.19 10.845 37.12±3.79 29.61±3.14 11.109 0.90±0.13 1.21±0.15 11.37＜0.001聯合組52 30.38±2.50 41.44±2.39 23.060 36.89±3.36 23.46±2.88 21.884 0.92±0.12 1.40±0.17 16.634＜0.001 t值 0.537 13.685 0.329 10.454 0.819 6.076 P值 0.593 ＜0.001 0.743 ＜0.001 0.419 ＜0.001 P值P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

3.5 兩組患者治療前后腸道炎癥因子水平變化情況比較

治療后兩組患者IL-6、IL-8、TNF-α水平均明顯低于治療前（P＜0.05），且聯合組顯著低于常規組（P＜0.05），見表6。

表6 兩組潰瘍性結腸炎患者治療前后腸道炎癥因子水平變化情況比較（±s，ng·L-1）

表6 兩組潰瘍性結腸炎患者治療前后腸道炎癥因子水平變化情況比較（±s，ng·L-1）

注：IL-6，白細胞介素-6；IL-8，白細胞介素-8；TNF-α，腫瘤壞死因子-α。

組別 例數 IL-6 IL-8 TNF-α治療前 治療后 t值 治療前 治療后 t值 治療前 治療后 t值 P值常規組53 137.74±12.52 120.65±15.31 6.291 0.93±0.15 0.66±0.14 9.580 209.13±18.89 182.38±20.54 6.979＜0.001聯合組52 140.35±14.48 89.66±14.23 18.005 0.91±0.18 0.41±0.17 14.526 211.14±19.60 149.67±22.91 14.702＜0.001 t值 0.989 10.738 0.619 8.233 0.535 11.371 P值 0.325 ＜0.001 0.537 ＜0.001 0.594 ＜0.001 P值P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

4 討論

根據潰瘍性結腸炎腹痛、便血、下膿血等臨床癥狀和體征，可將其歸屬于中醫學腸澼、痢疾、泄瀉等范疇?！端貑枴ぬ庩柮髡摗酚小跋聻殁感?，久為腸澼”的記述?！吨T病源候論》中則提到“血痢者，熱毒折于血，血滲入大腸故也……毒熱乘之，遇腸虛者，血滲入于腸，腸虛則泄，故為血痢也”，指出了本病的基本癥狀和病因。本病的發病與脾病和濕盛有關，飲食失調、情緒不定等均可致脾胃功能受損，而脾主運化，腸主傳化，脾病則致機體水濕運化失常，大腸則亦失去傳導、運化功能，機體水液無法隨糟粕而下，積聚于體內，濕熱相結，煎灼腸腑；又因“大腸主津”，中焦正氣虧虛易受寒邪侵體，寒凝氣滯，多種因素相互作用以致損傷脾胃，濕熱內生，氣機升降失常，氣血壅滯于腸道，腸脂絡損，化腐成膿，故見腹痛、便血之癥。因此本病為寒熱錯雜、本虛標實之象，治療時應以溫補、清熱同舉［6-9］。

薏苡附子敗醬散出自《金匱要略》：“腸癰之為病，其身甲錯，腹皮急，按之濡，如腫狀，腹無積聚，身無熱，此為腸內有癰膿，薏苡附子敗醬散主之”。方中含薏苡仁、附子、敗醬草三味藥物，藥物雖少但配伍精當，以溫里、清熱為目的，是治療腸癰的代表成方［10］。方中重用薏苡仁，《本草綱目》記載薏苡仁為“上品養心藥”，其味甘性涼，有健脾益氣、清熱利濕之功，腸澼、腸癰之癥在于下焦濕熱，薏苡仁則旨在燥化利濕而不損真陰之氣，使濕邪隨糟粕而下，加之薏苡仁益氣健脾之功，脾氣來復則可助氣機升復，從而促進濕化運行；附子性大熱，有振奮陽氣、辛熱散結、除寒燥濕之效，其利濕之功在于使“土旺”，從而溫運脾陽，脾腎則復運化水液之功，故濕無從生；敗醬草性微寒，有清熱解毒、祛痰排膿之效，在薏苡仁和附子溫里清熱功效的基礎上增加排膿解毒之功，又可與附子配伍，附子開氣宣濁，敗醬草苦寒降氣，二藥合用以恢復氣機升降，從而調節臟腑功能。全方用藥精當，溫陽藥合除濕藥，共消膿以治腸癰［11-13］。韓曉春等［14］在對脾虛濕阻證大鼠動物模型的實驗中采用薏苡仁的不同提取部分進行灌胃干預后發現，薏苡仁的油組分和蛋白組分對于腸上皮細胞離子轉運功能具有明顯的調節作用，其中溶質載體Slc家族基因的改變對健脾利濕功效具有重要作用；唐志丹等［15］采用熒光定量法研究大鼠腸道菌群發現，灌胃附子可有效改變大鼠腸道中總菌、乳桿菌、擬桿菌等菌群變化，促進有益菌比例增加，改善腸道微環境；王鳳云等［16］研究指出，敗醬草總皂苷對于潰瘍性結腸炎大鼠可有效減輕結腸組織損傷，并升高超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛以及髓過氧化物酶等活性，改善臨床癥狀。

本次研究結果表明，聯合組中醫癥狀積分以及療效分級情況均優于常規組，說明薏苡附子敗醬散對于改善患者腹痛、便血等癥狀的效果較好。腸黏膜屏障是通過機械、化學、生物、免疫四道屏障組成的抵御致病原對機體內環境侵襲的保護機制，潰瘍性結腸炎患者在腸黏膜屏障損傷上體現的是腸道通透性增加，D-乳酸作為細菌發酵產物，在腸黏膜屏障損傷的情況下腸道菌群紊亂，致病菌大量增殖并進行代謝活動，代謝產物D-乳酸大量通過血循環進入血液，而小腸黏膜絨毛處的DAO在小腸黏膜受損、腸道通透性增加時釋放進入血液，導致含量升高，因此D-乳酸和DAO含量變化反應腸黏膜的完整性和損傷程度［17-18］。治療后聯合組血清D-乳酸含量和DAO活性明顯低于常規組，說明薏苡附子敗醬散對于降低腸道通透性、改善腸黏膜屏障具有較好的療效?，F代研究表明，潰瘍性結腸炎發病與過度免疫反應有關，臨床研究證實，本病患者血液中T淋巴細胞因子及其分化的細胞亞群含量異常，其釋放的細胞因子可誘導IL-6、IL-8以及TNF-α水平升高從而引發腸道黏膜病變，同時T淋巴細胞大量聚集于腸道內導致腸黏膜免疫功能紊亂，而T淋巴細胞主要分為CD4+和CD8+兩個亞群。CD4+為輔助/誘導細胞，其含量下降通常提示較低的免疫功能，常見于腫瘤患者以及自身免疫缺陷患者，此時患者已引發感染。CD8+為T抑制/殺傷細胞，其水平偏高提示可能發生過強的免疫反應。CD4+/CD8+比例失衡是引起機體免疫功能紊亂的重要原因［19-20］，CD4+/CD8+偏低提示機體處于免疫抑制狀態。治療后聯合組CD4+/CD8+比例高于常規組，且各項炎癥因子指標水平低于常規組，說明薏苡附子敗醬散對于糾正機體免疫抑制狀態、緩解炎癥反應具有較好的療效。

綜上所述，薏苡附子敗醬散治療潰瘍性結腸炎療效較好，可有效增強患者腸黏膜屏障功能，改善機體免疫狀態，并緩解炎癥反應。