加味三黃枳術湯對糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀互結證胃腸功能紊亂患者胃腸激素水平的影響

修方睿，米 杰，王世軍，蘇珊珊，王冬燕，劉 慧，周曉宇，高 祖

（1.山東中醫藥大學附屬醫院腎病科，山東 濟南 250011；2.山東中醫藥大學中醫學院，山東 濟南 250355）

糖尿病腎病是糖尿病常見的慢性微血管并發癥之一，約有1/3的糖尿病患者進展為糖尿病腎?。?］。在全球范圍內進入終末期腎臟病的患者中約50%由糖尿病引起［2］。本病也逐漸上升為我國終末期腎臟?。‥SRD）及腎臟替代治療的第二位病因。就發病率和嚴重程度而言，本病都會為未來慢性腎臟病的診治帶來巨大的挑戰。糖尿病胃腸功能紊亂是糖尿病常見慢性并發癥之一，表現為胃輕癱、功能性腹瀉、便秘、消化不良等，在糖尿病伴有腎臟并發癥的患者中，由于尿白蛋白排泄率的上升和腎小球濾過率（GFR）的下降，導致機體神經內分泌的紊亂，代謝物潴留，因此胃腸功能紊亂更為嚴重和常見，嚴重降低了糖尿病腎病患者的生存質量并導致了其他并發癥發生率的升高。

糖尿病腎病胃腸功能紊亂以氣陰兩虛為本，以濕濁和瘀血為主要病理因素。大量臨床研究證明，中醫藥在降低蛋白尿、保護腎功能、改善胃腸功能、提高患者生活質量等方面具有獨特的療效與優勢［3-4］。單純的西藥對癥治療如莫沙必利、多潘立酮、腸道益生菌［5］、消化酶及阿嗪米特等，均片面地糾正部分癥狀，增加藥品攝入量的同時使得部分患者胃腸和腎臟負擔增加，對于癥狀的改善片面且短暫?；诖?，本研究主要觀察課題組經驗方加味三黃枳術湯治療糖尿病腎病3～4期氣陰兩虛兼濕瘀互結證胃腸功能紊亂的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 研究對象

選擇自2018年7月至2020年7月就診于山東中醫藥大學附屬醫院腎病科門診及病房的糖尿病腎病3～4期氣陰兩虛兼濕瘀互結證胃腸功能紊亂患者，應用隨機數字表法分為觀察組32例和對照組31例。兩組一般資料，性別、疾病分期經過χ2檢驗差異無統計學意義（P＞0.05），年齡、病程經過t檢驗差異無統計學（P＞0.05），均具有可比性。見表1。研究得到山東中醫藥大學附屬醫院醫學倫理委員會審核批準。

表1 兩組糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀互結證胃腸功能紊亂患者一般資料對比

1.2 診斷標準

1.2.1 糖尿病腎病診斷 主要參考《亞太腎臟病學會（APSN）臨床實踐指南：糖尿病腎病》［6］的診斷標準。糖尿病腎病分期依據Mogensen的病理生理分期［7］。

1.2.2 胃腸功能紊亂診斷 參考《羅馬Ⅳ：功能性胃腸病/腦-腸互動異?！罚?］中關于腹脹、惡心嘔吐、消化不良、腹瀉及便秘的診斷。

1.2.3 中醫辨證標準 在證候判定方面主要參考國家標準《中醫臨床診療術語證候部分》《中醫病證診斷療效標準》《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［9-11］。中醫證型為氣陰兩虛兼濕瘀互結證。

1.3 納入標準

①符合糖尿病腎病的臨床診斷標準，且Mogensen分期為3～4期，尿白蛋白肌酐比值（ACR）≥30 mg/g，但無腎功能損傷，血肌酐（SCr）正常；②符合羅馬Ⅳ標準中對于腹脹、惡心嘔吐、消化不良、泄瀉、便秘中一條或多條診斷；③中醫證型為氣陰兩虛兼濕瘀互結證；④病情平穩，無明顯心衰、感染等應激狀態；⑤神智清醒，無明顯智力障礙，了解本次研究內容，問卷填寫完整，同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①消化系統器質性病變：上消化道潰瘍、活動性炎癥、梗阻、腫瘤等器質性疾??；②全身系統性疾病如系統性硬化癥等；③藥物因素如降糖藥等引起的胃腸道不適；④合并心、腦、肝和造血系統等嚴重原發性疾病、精神病患者；⑤妊娠或準備妊娠以及哺乳期婦女；⑥過敏體質或對多種藥物過敏者；⑦正在參加其他臨床研究的患者。剔除未按規定用藥，無法判定療效，資料不完善、依從性差的治療者。

2 方法

2.1 治療方法

兩組在臨床觀察期間，根據患者病情變化給予飲食、運動、降糖、降壓和調脂等基礎治療，不能使用其他改善消化道癥狀的藥物。

對照組口服枸櫞酸莫沙必利片（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H19990317，藥物規格每片5 mg，每盒24片），每次5 mg，三餐前空腹口服，連續治療8周。

治療組在對照組基礎上，給予加味三黃枳術湯口服治療。方藥組成：黃芪30 g，炒白術15 g，黃芩9 g，黃連9 g，酒大黃6 g，神曲15 g，陳皮9 g，枳實9 g，當歸15 g，生地黃15 g，麥冬15 g，荷葉6 g。單味藥均為同批次購于山東中醫藥大學附屬醫院門診藥房，經山東中醫藥大學藥學院中藥鑒定教研室鑒定藥材品質。由山東中醫藥大學附屬醫院煎藥室制備，使用煎藥機（北京東華原醫療設備有限責任公司，型號YFML20），浸泡2 h，煎煮2次，混合煎出液至每劑400 mL，分2袋真空包裝，冷藏貯存。每次200 mL，每日2次，餐后溫服，日1劑。療程共計8周。

2.2 觀察指標

①評價治療前后患者中醫證候積分［11］；②測定治療前后患者血糖、血清白蛋白（ALB）、胃動素（MTL）、胃泌素（GAS）、胰高血糖素（GLC）、生長抑素（SS）水平；③記錄終點事件（3期DN患者進入4期，或SCr升高，或需要透析，或發生心力衰竭、死亡等）的發生，計算終點事件發生率（組內終點事件數/組內患者人數×100%）；④每4周進行安全性指標評估：心率、血壓、心電圖、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、SCr、尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、電解質、ACR、血尿便常規。

2.3 療效判定標準

治療8周后進行臨床療效評估，參考文獻［10-11］制定本研究療效判定標準，分為痊愈、顯效、有效、無效。治療后乏力神疲、胸悶腹脹、脘痞嘔惡、肌膚甲錯、納呆等中醫證候基本消失為痊愈（中醫證候積分減少≥90%）；治療后中醫證候明顯改善為顯效（中醫證候積分減少≥60%而＜90%）；治療后中醫證候改善不明顯為有效（中醫證候積分減少≥30%而＜60%）；治療前后無明顯改善為無效（中醫證候積分減少＜30%）?？傆行?（痊愈+顯效+有效）/總病例數×100%。

2.4 統計方法

采用SPSS 23.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差進行描述。兩組治療前一般數據對比采用t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料采用率或者構成比表示，脫落率采用連續校正χ2檢驗，終點事件采用Fisher確切概率法，臨床療效采用連續校正χ2檢驗以及秩和檢驗。所有統計檢驗均采用雙側檢驗，取α=0.05為檢驗水準。

3 結果

3.1 病例完成情況

研究開始共入組74例，脫落10例（觀察組6例，對照組4例），對照組1例進入終點事件（由于疾病分期進展），最終完成63例。

終點事件發生：對照組有1例由于疾病分期進展進入終點事件，停止觀察，終點事件發生率3.23%。觀察組無進入終點事件患者，終點事件發生率為0。對兩組的脫落率（χ2=0.062，P=0.804）和終點事件發生率（Fisher’s exact test=1.000，P=0.500）進行檢驗，差異均無統計學意義。

3.2 兩組患者中醫證候積分變化比較

治療前兩組患者中醫證候積分差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后各組患者中醫證候積分均較治療前提高（P＜0.001），且觀察組患者中醫證候積分的改善作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.001）。見表2。

表2 兩組糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀互結證胃腸功能紊亂患者治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

表2 兩組糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀互結證胃腸功能紊亂患者治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

注：與對照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療后 t值 P值觀察組 32 22.34±5.46 9.19±5.54▲ 10.008 ＜0.001對照組 31 21.77±4.67 17.26±4.68 3.960 ＜0.001

3.3 兩組患者總體臨床療效比較

治療8周后，觀察組總有效率87.50%（28/32），對照組為41.94%（13/31），差異有統計學意義（P＜0.001）。兩組間秩和檢驗分析各個療效層次差異有統計學意義，觀察組優于對照組（P＜0.001）。見表3。

表3 兩組糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀互結證胃腸功能紊亂患者治療前后總體臨床療效比較 例（%）

3.4 兩組患者治療前后血糖與血清白蛋白水平變化比較

①血糖：治療前，觀察組（6.22±1.50）mmol·L-1，對照組（5.79±1.69）mmol·L-1，兩組間比較差異無統計學意義（t=1.084，P=0.283）。治療后，觀察組（5.98±1.36）mmol·L-1（組內前后比較t=0.653，P=0.519），對照組（6.29±1.64）mmol·L-1（組內前后比較t=-1.119，P=0.272）；治療后兩組間比較差異無統計學意義（t=-0.801，P=0.426）。②ALB：治療前，觀察組（26.62±4.56）g·L-1，對照組（27.42±5.90）g·L-1，兩組間比較差異無統計學意義（t=-0.606，P=0.547）。治療后，觀察組（33.98±4.39）g·L-1（組內前后比較t=-8.647，P＜0.001），對照組（28.75±5.42）g·L-1（組內前后比較t=-0.893，P=0.379）。治療后觀察組患者ALB得到明顯提升，而對照組前后比較差異無統計學意義，兩組間比較，觀察組對ALB升高作用優于對照組（t=4.213，P＜0.001）。見圖1。

圖1 兩組糖尿病腎病胃腸功能紊亂患者治療前后血糖和白蛋白（ALB）水平變化

3.5 兩組患者治療前后血中胃腸激素水平比較

治療前兩組患者血中MTL、GAS、GLC及SS水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者血中MTL、SS水平較治療前提高（P＜0.05），且觀察組患者MTL、SS水平的提高作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者血中GAS、GLC水平較治療前降低（P＜0.05），且觀察組患者GAS、GLC水平的降低明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀互結證胃腸功能紊亂患者治療前后血中胃腸激素水平比較（±s，ng/L）

表4 兩組糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀互結證胃腸功能紊亂患者治療前后血中胃腸激素水平比較（±s，ng/L）

注：MTL為胃動素；GAS為胃泌素；GLC為胰高血糖素；SS為生長抑素。與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 時間 例數 MTL GAS GLC SS觀察組 治療前 32 88.50±29.91 127.43±39.74 152.72±33.02 32.33±9.79治療后 32 162.92±34.46*▲ 72.62±25.21*▲ 89.65±35.02*▲ 56.25±20.90*▲對照組 治療前 31 96.97±25.53 120.79±32.13 146.80±36.56 31.67±10.55治療后 31 123.35±30.33* 98.51±38.03* 125.78±32.79* 45.77±13.87*

3.6 兩組患者不良反應發生情況

研究觀察過程中，對照組1例由于ACR升高導致疾病進展而到達終點事件。兩組患者其余指標如心率、血壓、心電圖、血尿便常規、AST、ALT、SCr、BUN、Cys-C、電解質等安全性指標均未出現異常。

4 討論

糖尿病腎病胃腸功紊亂是糖尿病腎病患者常見的并發癥，相比于單純的糖尿病胃腸功能紊亂，前者有癥狀重、療程長及治療困難的特點。糖尿病腎病胃腸功能紊亂可歸于中醫學消渴病腎病合并痞滿、嘔吐、泄瀉、便秘范疇，病機總屬本虛標實、虛實夾雜，以氣陰兩虛為本，瘀血、濕濁為標，證屬氣陰兩虛、濕瘀互結。因此在糖尿病腎病胃腸功能紊亂患者的治療中，一方面需要延緩糖尿病導致的腎臟病變，另一方面則需要改善胃腸功能紊亂導致的營養不良。本研究針對糖尿病腎病胃腸功能紊亂氣陰兩虛、濕瘀互結證，以益氣養陰、活血祛濕為原則，采用自擬加味三黃枳術湯進行干預治療，取得了滿意臨床療效。

所用中藥復方為經驗方，系在枳術湯基礎上加味而成。枳術湯起源于張仲景《金匱要略》治水飲病“心下堅，大如盤，邊如旋盤”，方中僅枳實、白術二味藥，用以治療飲停氣滯心下。后李東垣于《內外傷辨惑論》中記載張元素的枳術丸：“二藥為細末，荷葉裹炒飯為丸，功能治痞、消食、強胃”。張元素不僅改湯為丸，還調整了二藥的比例，將白術倍于枳實，以補養脾胃為主，理氣消脹為輔，在臨床是治療胃腸功能紊亂經常加用的驗方［12］。經驗方中黃芩、黃連、酒大黃既可以祛濕化濁，又可活血化瘀，神曲消食健胃，陳皮可增強原方燥濕健脾功效，黃芪、當歸益氣活血，改善糖尿病腎病氣虛血瘀病理損傷［13-15］。除了益氣化濁，還應當明晰糖尿病陰虛為本燥熱為標的病理基礎，加生地黃、麥冬以增強滋陰作用，荷葉可化濕和胃，生發陽氣調和整方，最終在治療基礎原發病的同時改善消化道癥狀。本組臨床數據也顯示，采用加味三黃枳術湯治療可明顯減輕糖尿病腎病胃腸功能紊亂所導致的消化系統癥狀體征，改善氣陰兩虛、濕瘀互結證候，有較好的臨床療效。

糖尿病腎病胃腸功能紊亂的產生，與糖尿病過程中多源醇代謝通路的激活以及糖基化終末產物（AGEs）的蓄積關系密切［16］。研究表明，胃腸神經功能障礙導致的腸壁內神經叢的腎上腺素能、膽堿能、5-羥色胺等神經功能的紊亂，直接或間接導致了胃腸激素如MTL、GAS、GLC和SS的分泌失調［17-18］。同時，糖尿病引起的腎小球硬化、大量蛋白尿及低蛋白血癥，導致胃腸道水腫、消化吸收功能障礙，以及腎功能受損時對多種胃腸激素降解和清除的下降［19］，使得隨著糖尿病腎病的進展，消化道癥狀也會逐漸頻繁和加重，而癥狀的加重與胃腸激素的失衡密切相關。本研究結果發現，加味三黃枳術湯可明顯升高MTL、SS，降低GAS、GLC，改善程度明顯優于單用莫沙必利治療，可緩解腹脹、惡心嘔吐、消化不良、腹瀉及便秘等多種癥狀，同時升高ALB，改善患者營養狀況，減輕胃腸道水腫，進一步改善消化道癥狀。集中體現了中醫理論的“整體思維”。在安全性方面，由于中藥復方組成復雜，使得當代對其不良反應的擔憂一直不斷，但本研究發現加味三黃枳術湯對患者血糖和安全性指標幾乎無影響，未發現明顯不良反應。

綜上所述，加味三黃枳術湯治療3～4期糖尿病腎病胃腸功能紊亂氣陰兩虛兼濕瘀互結證，可緩解消化功能紊亂癥狀，改善營養狀況，臨床療效顯著，其機制可能與調節胃腸激素有關。