不同病因的新生兒高膽紅素血癥換血治療前后相關指標分析

陳娟 黃蓉 胡文靜

新生兒高膽紅素血癥通常是母兒ABO血型不合、Rh血型不合及其他原因（如肝細胞性黃疸、膽汁淤積性黃疸和先天性非溶血性黃疸圍生因素，感染因素，母乳因素等）導致紅細胞破壞，產生大量未結合膽紅素，超過肝臟攝取、結合及排泄能力，引起新生兒黃疸[1]，當血清總膽紅素（TSB）值超過一定閾值時，可引發膽紅素腦病，以致神經系統后遺癥可能，需要通過干預治療來快速降低患兒血清膽紅素以改善預后。目前多采用美國Bhutani等所制作的新生兒小時膽紅素列線圖或AAP推薦的光療參考曲線作為診斷或干預標準。當膽紅素水平超過95百分位時定義為高膽紅素血癥[2]。但不同病因的發病機制不同，引起的新生兒溶血程度略有不同，我們通過對三類病因引起的高膽紅素血癥新生兒換血前后的相關實驗室指標比較分析，了解不同病因新生兒黃疸的特點，為及時換血和后續輸血治療提供依據和幫助。

資料與方法

1研究對象 2017年1月～2021年12月我院新生兒科實施換血治療的35例高膽紅素血癥新生兒。男26例，女9例；ABO血型不合溶血10例（其母體ABO血型抗體效價：2 048，2例；1 024，2例；512，4例；256，2例），Rh血型不合溶血11例（其母體Rh血型抗體效價：1 024，1例；256，3例；128，3例；64，3例；32，1例），入院診斷為不明原因黃疸14例（因臨床往往未及查明原因就需換血治療，出院診斷分別是圍產因素9例，占64.3%；細菌感染3例，占21.4%；膽汁淤積2例，占14.3%）。高膽紅素血癥換血的納入標準：出生24h內：胎齡28～31周TSB≥86～154 μmol/L，胎齡32～34周TSB≥86～171 μmol/L，胎齡35～36周TSB≥86～188 μmol/L，胎齡≥37周TSB≥257 μmol/L；出生24～48 h：胎齡28～31周TSB≥137～222 μmol/L，胎齡32～34周TSB≥171～257 μmol/L，胎齡35～36周TSB≥205～291 μmol/L，胎齡≥37周TSB≥342 μmol/L；出生48～72 h：胎齡28～31周TSB≥188～257 μmol/L，胎齡32～34周TSB≥257～291 μmol/L，胎齡35～36周TSB≥274～308 μmol/L胎齡≥37周TSB≥428 μmol/L。高膽紅素血癥換血的排除標準：出生時間與胎齡未達到相應TSB者[3]。

2儀器與試劑 血球檢測儀（深圳邁瑞生物醫療電子有限公司，型號：CAL8000）；血球試劑（深圳邁瑞生物醫療電子有限公司，批號：G9104、G9174、G0110、G0080、G0113）。全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司，型號AU5800）；總膽紅素檢測試劑（美國貝克曼庫爾特有限公司，批號：0719031、1018161、1119051、0920071、0920091）。

3換血治療（1）換血指征：參照2004年美國兒科學會推薦的換血參考標準[4]，和我國新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識[5]：①在準備換血的同時先對患兒進行強光療4～6 h，若TSB水平未下降甚至持續上升立即給予換血；②嚴重溶血，出生時臍血膽紅素＞76 μmol/L，血紅蛋白＜110 g/L，伴有水腫、肝脾大和心力衰竭；③已有急性膽紅素腦病的臨床表現者。（2）血液選擇：Rh血型不合溶血病選擇Rh血型同母親，ABO血型同患兒（如無ABO同型血也可用O型紅細胞）；ABO血型不合和不明原因黃疸用O型紅細胞和AB型血漿。所有紅細胞均洗滌后使用。（3）換血量：患兒換血量為150～180 mL/kg，約為患兒血容量2倍，紅細胞與血漿比例為2∶1。（4）持續監測：換血后應繼續光療，并4 h監測一次TSB值；如TSB值超過換血前水平應再次換血。

4統計學方法 將高膽紅素血癥患兒分為三組：ABO血型不合為A組、Rh血型不合為B組、不明原因黃疸為C組。采用SPSS 20.0對數據進行分析。Hb值和TSB值采用重復測量方差分析；正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，三組間均數的比較采用單因素方差分析（F檢驗）；偏態分布的計量資料以中位數和四分位間距M（P25，P75）表示，三組間的數據采用非參數檢驗（K-W H檢驗）。三組間數據如有差異，再用LSD法或Dunn法進行兩兩比較，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

結果

1三組高膽紅素血癥患兒換血前基線資料和換血前后血液指標比較 三組患兒出生時胎齡：B組與C組的患兒胎齡小于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）；體重差異無統計學意義（P＞0.05）；出生至換血時間：A組B組短于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同病因的高膽紅素血癥患兒換血治療后Hb值和TSB值差異有統計學意義（P＜0.05）。B組換血后4 h的Hb值仍低于其他兩組；但隨著換血時間的延長，Hb值的差距在三組之間逐漸縮小。B組的TSB值與A組和C組的TSB值下降幅度不同，B組24 h～48 h的TSB值高于A組和C組。見表1。

表1 三組高膽紅素血癥患兒換血前基線資料及換血前后血液指標的比較

2三組高膽紅素血癥患兒換血前后TSB值與Hb值變化趨勢 換血后，C組的TSB值下降明顯，A組和B組的TSB值也有不同程度的下降，但B組的TSB值有反彈趨勢；通過換血，A組和B組的Hb值顯著升高，C組的Hb值上升趨勢不明顯。見圖1和圖2 。

圖1 三組高膽紅素血癥患兒換血前后TSB值變化折線圖

圖2 三組高膽紅素血癥患兒換血前后Hb值變化折線圖

討論

通過本次研究發現，ABO血型不合組無早產兒（妊娠不滿37周分娩稱為早產[6]），Rh血型不合組有4例早產兒。Rh血型不合組患兒的胎齡小于ABO血型不合組，這通常是人為干預的結果。母胎Rh血型不合在母體孕期已產生Rh血型抗體，當抗體效價≥16、胎齡達到32周，有新生兒重癥監護病房（NICU）條件時可考慮提前終止妊娠[7]。本組11名患兒中母體Rh抗體抗D效價最高者為1 024，母體孕28周和孕30周分別宮內輸血1次，31周行剖宮產術，娩出新生兒后立即換血，且在換血一周后多次輸血。本組另有1名患兒也是31周剖宮產娩出，其母體抗D效價256，在第一次換血后TSB值繼續升高，至72 h TSB值超過閾值，行二次換血。但不明原因黃疸的相關文獻較少，是否早產兒更易發生高膽紅素血癥，有待進一步研究。ABO血型不合組與Rh血型不合組從出生至換血的時間都比較短，因血型不合時，患兒出現黃疸早而重，醫生通過新生兒溶血三項的實驗室檢測可明確病因，采取丙種球蛋白聯合光療[8]，一旦TSB值達到閾值，立即換血治療；而不明原因黃疸發生較另兩組晚，醫生一般會期待光療效果，采取換血治療措施也較另兩組晚。

臨床換血標準通常根據新生兒小時膽紅素列線圖決定[9]，胎齡越小、距出生時間越短的患兒TSB值的標準越低。換血后，因患兒體內補充了大量的紅細胞，這三組高膽紅素血癥患兒的Hb值都保持了較好的水平，所以差異不大。換血前，由于Rh血型不合組患兒的紅細胞上致敏了免疫性抗體，持續破壞紅細胞，導致Hb值嚴重降低且貧血癥狀重。該組患兒的TSB值明顯偏低，換血后4 h內，TSB值仍然偏低，但在換血后24 h、48 h，TSB值逐漸升高，這是因為換血量一般為新生兒血量的2倍，換血時只能換去體內85%的血量（包括致敏紅細胞），降低60%的膽紅素和抗體[10]，致敏紅細胞和免疫性抗體仍未被完全清除，抗體繼續破壞患兒自身紅細胞導致TSB值持續升高，且新生兒尤其是早產兒肝臟功能不成熟，對膽紅素的攝取、結合、排泄能力低下，所以對膽紅素的代謝具有延遲性，有時在換血后72 h才會降低。

俞君等[11]分析了154例新生兒高膽紅素血癥的換血治療，換血后TSB值反彈率為34.6%，但他只描述了血型不合者74例占48.1%，并未對各病因導致換血后的TSB值反彈情況進行分類分析。劉倩等[12]對ABO和Rh血型不合溶血病換血治療的40例患兒進行換血前后實驗室指標比較分析，得出換血后患兒Hb值升高、TSB值下降等結論，但并未分析ABO和Rh不合溶血病的差異。我們通過對5年共35例新生兒換血病例的分組研究，發現三類高膽紅素血癥的發病機制不同，血液相關檢測指標也各有差異。

根據中國輸血協會免疫血液學專委會專家的HDFN實驗室檢測專家共識[13]中抗D效價與妊娠風險的等級劃分（IgG抗A抗B效價≥256、IgG抗D效價≥64存在重度HDFN風險），說明母體抗體效價與TSB值也是密切相關的[14-15]。ABO血型不合溶血病的患兒基本為足月兒，母體抗體效價很高，溶血癥狀出現早，但通過及時換血后，新生兒黃疸情況能得到很好的糾正，TSB值逐漸降低，不存在二次換血的情況。Rh血型不合溶血病部分為早產兒，母體抗體效價較低時即可發生溶血，貧血出現早溶血癥狀重，換血后4 h的Hb值仍低于其他兩組，可隨著換血時間的延長，組間差距也在逐漸縮小，多數患兒癥狀都能得到改善，但TSB值并不能顯著降低，黃疸情況并沒有及時好轉，直至48 h后TSB值才逐漸降低?！短盒律鷥喝苎嶒炇覚z測專家共識》[16]提到的抗-D效價與妊娠管理方案指導，當母體抗D效價高于256時，有重度新生兒溶血病風險，其患兒換血后TSB值可繼續升高，仍有再次換血的可能性，應持續監測患兒膽紅素至72 h后，并考慮提前準備相應血液，以防再次換血或輸血。不明原因黃疸組出現黃疸的時間比較晚，換血也較遲，雖然TSB值高，但通過換血能使TSB值下降，患兒癥狀也明顯改善。

綜上，不同病因引起的高膽紅素血癥的Hb值、TSB值變化趨勢是略有不同的。在換血前，這三組高膽紅素血癥患兒TSB值都很高，但在換血后都有不同程度的降低，這說明換血療法對不同原因的高膽紅素血癥均是有效的，是患兒嚴重溶血時搶救生命的重要措施，與相關報道一致[17]。根據不同高膽紅素血癥的病因和換血前Hb、TSB的值，可預判新生兒換血后TSB值等變化情況，為再次換血和輸血提前做好血液保障。

在本研究的新生兒高膽紅素血癥中，有10例為ABO血型不合（母體IgG抗A抗B效價均≥256）；11例為Rh血型不合（其中10例母體IgG抗D效價≥64，1例效價為32）。由于例數少，無法做抗體效價與TBS相關性研究的統計學處理，后續我們將會根據增加的病例情況，深入分析ABO溶血和Rh溶血患兒母親抗體效價與患兒總膽紅素水平之間的相關性，以期為患兒安全換血及后續輸血治療提供實驗室依據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突