PD-1單抗聯合R-CHOP方案治療原發縱隔大B細胞淋巴瘤復合經典霍奇金淋巴瘤1例*

金國鳳 陶千山 沈元元 董毅

復合性淋巴瘤（composite lymphoma，CL）是指兩種及以上形態學或免疫表型不同的淋巴瘤同時發生于同一解剖部位或瘤塊內[1-3]。CL非常少見，而原發縱隔大B細胞淋巴瘤（primary mediastinal large B cell lymphoma，PMBL）復合經典霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin's lymphoma，cHL）的發生率更低，是一種罕見的CL類型，目前相關報道及研究較少[4]。本文報道發生于縱隔的PMBL和cHL組合淋巴瘤病例1例，通過對患者臨床特點、病理類型、免疫組化及診療經過進行分析，并對相關文獻進行復習，提高對這種類型淋巴瘤的認識，并為臨床治療提供新的思路。

資料與方法

1一般資料 患者，男，23歲，2021年5月因“胸痛1月”就診，完善胸部CT示前縱隔見團塊軟組織密度灶，周圍見腫大淋巴結，增強CT見低密度壞死區，考慮惡性變（見圖1），后于全麻下行“正中開胸縱隔腫瘤切除術”。病理檢查：灰褐色結節樣組織，包膜完整，切面灰白、灰黃色，質軟，局部呈魚肉樣，局部呈多房囊性。鏡檢見胸腺囊腫形成，部分囊壁壞死，纖維組織增生伴大量中性粒細胞、淋巴細胞、組織細胞及嗜酸細胞浸潤，且有較多體積大、核型不規則、核深染的異型細胞散在浸潤，局部可見中等至大的淋巴樣細胞彌漫成片分布。免疫組織化學染色呈部分區域為cHL（結節硬化性）：CD20-，PAX5（弱+），CD15+，BOB.1-，Oct-2-，CD30+，CD23-，PD-L1+，CD3-，Ki-67（+）；部分區域為PMBL：CD20+，MUM1+，BCL6+，PAX5+，BOB.1+，Oct-2+，CD23+，PD-L1+，CD3-，CD10-，Ki-67增值指數70%。原位雜交EBER（-）（見圖2）。病理診斷：復合性原發性縱隔大B細胞淋巴瘤合并經典型霍奇金淋巴瘤?；颊咿D入血液科進一步治療，查骨髓細胞形態學可見異型淋巴細胞；骨髓病理T、B淋巴細胞呈混合性增生，未見異常淋巴細胞骨髓浸潤。PET-CT結果顯示：（1）“縱隔腫物”切除術后，術區脂肪間隙模糊，胸骨及臨近前縱隔區條形18F-FDG代謝增高，考慮為術后改變；前上縱隔淋巴結影18FFDG代謝略增高，淋巴瘤浸潤不能除外。（2）左側鎖骨上、下區淋巴結影，18F-FDG代謝增高，考慮為淋巴瘤浸潤（見圖3A）。結合患者縱隔內包塊直徑大于7 cm，分期為Ⅱ期伴大包塊；患者無發熱、盜汗、體重減輕等B癥狀，分組為A組；再結合患者年齡、分期、LDH、結外病變、ECOG 評分，綜合診斷為組合性PMBL合并cHL（Ⅱ期A組；IPI評分1分，低危組）。同時完善甲狀腺功能FT3 4.370 μmol/L，FT4 19.132 μmol/L，TSH 2.51 mIU/L、心肌酶譜、心電圖、心臟超聲及肝腎功能等，均無異常。

圖1 胸部增強CT檢查示前縱隔占位

圖2 原發性縱隔大B細胞淋巴瘤復合經典型霍奇金淋巴瘤病理

2方法 患者全麻下行“正中開胸縱隔腫瘤切除術”，術后轉入血液科綜合評估后予PD-1單抗聯合R-CHOP（利妥昔單抗+環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）方案化療4周期后完善PET-CT等檢查評估，后同方案鞏固4療程?；颊咧委熗ㄟ^倫理審核（SLXJS2021-044）并知情同意。

結果

患者PD-1單抗聯合R-CHOP治療4療程后，PETCT檢查評估提示前縱隔病灶及放射性攝取未見異常，8療程治療后定期復查隨訪至今仍處于緩解狀態（見圖3B）。同時對PD-1單抗導致免疫相關的不良事件進行檢測。查心電圖及心肌酶等未見異常，FT3 5.112 μmol/L，FT4 17.651 μmol/L，TSH 1.33 mIU/L，沒有發生皮膚毛細血管增生癥，患者耐受性良好。

圖3 患者PET-CT檢查

討論

患者發生多種組織學類型的淋巴瘤時，稱為序貫性或復合性淋巴瘤，不同日期發生不同的淋巴瘤亞型組合為序貫性。最常見的CL是經典HL與低級別B細胞淋巴瘤的組合，序貫性淋巴瘤的主要組合是邊緣區淋巴瘤后的彌漫性大B細胞淋巴瘤[5]。但某些惰性淋巴瘤如濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等發展成為侵襲性淋巴瘤，有時在同一解剖部位同時存在則不能稱為CL，而是淋巴瘤的轉化。CL組織學可分為兩大類：（1）兩種不同類型的非霍奇金淋巴瘤的組合，（2）霍奇金淋巴瘤與非霍奇金淋巴瘤的組合。大多數CL病例涉及兩種不同類型的B細胞淋巴瘤，通常是低級別B細胞淋巴瘤，除與彌漫性大B細胞淋巴瘤相關的濾泡性淋巴瘤外，最常見的CL是與經典HL相關的低級別濾泡淋巴瘤，其次是與套細胞淋巴瘤相關的濾泡淋巴瘤[6-11]。

由于診斷CL技術要求高，其真實發病率可能被低估。通常情況下，更具侵襲性的成分占主導地位，并掩蓋了另一種成分，而且由于其定義不一致，不同研究中報道的CL發病率也不同[12-13]。一項在1 000多例NHL病例中進行的研究發現，CL的發生率為1%～4.7%，但取決于臨床醫生的經驗和他們應用的分型系統[8]。診斷目前主要依靠組織病理及免疫組化，而CL可能會增加診斷難度。本例報道的是同時具有cHL及PMBL的病理組織學和免疫表型特征的縱隔CL，組織鏡下可見同一區域結構內具有兩種不同細胞形態，加上免疫組化標記，形態學及免疫表型上符合CL診斷。另外CL需同灰區淋巴瘤進行鑒別，其在形態學及免疫組化特征介于彌漫大B細胞淋巴瘤與經典型霍奇金淋巴瘤之間[14]。該病例首次病理診斷為特征介于彌漫大B細胞淋巴瘤和經典霍奇金淋巴瘤之間，不能分型，此時與灰區淋巴瘤鑒別顯得尤為重要。兩者臨床特征沒有顯著差別，但灰區淋巴瘤是部分組織學和免疫組化符合cHL和PMBL，各部分特征所占比例不固定，組織學特點和免疫表型之間沒有直接的對應關系，不能確切診斷cHL和PMBL，而CL是同一解剖部位可以明確診斷的兩種淋巴瘤。

CL的治療不同于普通淋巴瘤，迄今為止，CL尚無標準有效的治療方案。需要針對兩種不同的淋巴瘤病理類型制定不同的治療方案，一致的觀點是，占主導地位淋巴瘤應在需要時進行治療[13]，以針對侵襲性較強的淋巴瘤的治療方案為主，或者對CL病變的序貫治療[15-16]。本文報道的PMBL和經典HL之間的復合性和序貫性淋巴瘤的資料很少，CL患者的五年生存率為74.8%，與單純PMBL相當，但是低于單純cHL[8-17]。PMBCL是一種臨床病理特殊類型，與其他淋巴瘤具有相同的臨床癥狀，但缺乏病理學特征，五年無進展生存率和總生存率分別為67%和81%[17]。綜合該患者的臨床及病理資料，需要針對PMBL進行治療，PMBL目前主要以聯合化療、放療治療為主，部分患者序貫自體造血干細胞移植[18]。雖然DA-REPOCH的完全緩解率高于R-CHOP，但這些患者更有可能出現與治療相關的毒性反應，2年的生存沒有差異[19]。有報道患者接受了6個周期的R-CHOP治療，以及2個周期的利妥昔單抗維持治療，并獲得完全緩解[8]。PD-1單抗是一種重要免疫抑制分子，基因表達譜研究表明，PMBL和HL有三分之一的共享基因，相關研究已確定這兩種疾病有共同驅動突變，并且與PD-L1和PD-L2過表達有關，促進免疫逃避[20-22]。目前PD-1單抗多用于復發/難治的經典HL及PMBL挽救治療，對于是否同樣有效于更前線的淋巴瘤治療，尚缺少相關研究[20-23]。本例患者HL和PMBL均表達PDL1，確診后給予PD-1單抗聯合R-CHOP方案化療，4療程后PET-CT評估達到CR，該患者可以不用進行后續的放療，如果沒有達到CR狀態，尚需要放療鞏固。因此，PD-1抑制劑聯合R-CHOP對于PMBL復合cHL復合性淋巴瘤治療是有效的，為臨床復合性淋巴瘤治療提供一個新的思路，后續是否需要進一步行自體造血干細胞移植，仍需多樣本的研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突