由中國主持的抗結核藥物臨床試驗現況分析

高靜韜 孫玙賢 舒薇 張立杰 謝仕恒 劉宇紅

1 首都醫科大學附屬北京胸科醫院，北京 101149；2 北京市結核病胸部腫瘤研究所，北京 101149

2000 年， 美國國立衛生研究院建立和運營ClinicalTrials.gov 平臺[1]，2005 年中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Register, ChiCTR）建立并運行[2]，兩大平臺均為國際認可的臨床試驗注冊平臺。本文收集兩大平臺中國主持的已注冊的抗結核藥物臨床試驗，旨在洞悉我國抗結核藥物臨床試驗進展及發展方向，剖析存在的問題并給出完善建議。

資料與方法

一、納入與排除標準

納入標準：（1）中國（包括中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣）機構作為牽頭單位或中國機構資助的、中國研究者負責、在中國人群中開展的臨床試驗；（2） 研究內容包含抗結核藥物治療；（3）研究對象包含肺結核、肺外結核、肺結核合并其他疾病患者。

排除標準：（1）診斷試劑臨床試驗；（2）醫療器械臨床試驗；（3）疫苗臨床試驗。

二、數據采集

分別以ClinicalTrials.gov 和ChiCTR 為檢索對象， 檢索起止時間為數據庫建庫之日至2022 年6月30 日。 以ChiCTR 為檢索對象，在檢索入口界面注冊題目中檢索包含 “結核” 的所有注冊試驗；以ClinicalTrial.gov 為 檢 索 對 象， 在 “Condition or Disease” 中 檢 索 包 含 “Tuberculosis” 或 “TB”且“Country”中檢索包含“China” 的所有臨床試驗。 根據經濟發展水平及地理位置劃分東中西三個地區。

三、質量控制

2 名研究人員獨立從ClinicalTrials.gov 和ChiCTR 平臺檢索數據后合并比對，如有不一致進入這兩個平臺共同檢索。 2 名研究人員獨立依據納排標準進行符合條件的臨床試驗項目的篩選、數據采集后合并比對，如有意見分歧，則由研究團隊負責人加入共同充分討論后決定。 若同一項目分別在ClinicalTrials.gov 和ChiCTR 平臺注冊則視為2 個項目均納入本研究。

結 果

一、注冊總體情況

從ClinicalTrials.gov 和ChiCTR 平臺中分別檢索到結核相關的臨床試驗81 項和208 項， 依照納排標準最終納入共計89 項， 其中來源于ClinicalTrials.gov 平臺30 項， 來源于ChiCTR 平臺59 項， 無同一項目分別在ClinicalTrials.gov 和ChiCTR 平臺注冊。中國主持的抗結核藥物臨床試驗首次在ClinicalTrials.gov 注冊時間為2006 年（建庫后6 年），由廣西醫科大學牽頭開展，其研究內容為糖皮質激素輔助抗結核藥物治療對結核性胸膜炎的療效與安全性。 中國主持的抗結核藥物首次在ChiCTR 注冊時間為2009 年（建庫后4 年），由武漢協和醫院（現為華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院）牽頭開展，研究內容為多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的臨床研究以評估糖皮質激素對結核性胸膜炎的臨床療效。

二、注冊時間和地區分布情況

1. 注冊時間分布

自ClinicalTrials.gov 和ChiCTR 平臺首次注冊以來至2022 年6 月30 日，兩個平臺注冊數量及總注冊數量均呈波動式上升（見圖1）。 2012 年之前注冊總量較低， 平均年注冊量不足1 項；2012—2017年注冊總量平緩上升， 平均年注冊量提高至3 項；2018 年起注冊總量激增， 平均年注冊量保持在12項左右，2018—2022 年共計62 項（69.66%，62/89）。在ClinicalTrials.gov 平臺注冊數高峰值出現在2019年， 注冊數量達6 項在ChiCTR 平臺注冊數高峰值出現在2020 年，注冊數量達13項。

圖1 中國主持的抗結核藥物臨床試驗注冊情況時間分布

2.注冊地區分布

表1 可見，在89 項臨床試驗研究中，注冊單位所在地區共覆蓋14 個省、自治區、直轄市，其中北京、 上海、 廣東三個地區注冊總數達67 項， 占比75.28%；尤其在ClinicalTrials.gov 平臺，上述三個地區注冊總數為28 項， 占總注冊數的93.33%（28/30）。 總體而言，東部地區（包含北京、上海、廣東、江蘇、山東和浙江）占比最高為86.52%（77/89），其次是西部地區（包含重慶、陜西、四川、新疆和廣西）11.24%（10/89），中部地區（包含河南、湖北和江西）占比最低，為2.25%（2/89）。東部地區注冊總數為中部和西部地區注冊總和的6 倍之多。 東部地區在ChiCTR 平臺注冊的由中國主持的抗結核藥物臨床試驗是其在ClinicalTrials.gov 平臺注冊數量的1.66倍，這一比值在西部地區高達9 倍，中部地區無中國主持的抗結核藥物臨床試驗在ClinicalTrials.gov平臺注冊。

表1 中國主持的抗結核藥物臨床試驗注冊地區分布

3.注冊機構分布

89 項研究中，由結核病定點醫療機構、由綜合醫療機構、由其他機構（包括藥企和大學）注冊的數量分別為54 項（60.67%，54/89）、27 項（30.34%,27/89）、8 項（8.99%，8/89），其中ChiCTR 平臺注冊的分別為38、15 和6 項，ClinicalTrials.gov 平臺注冊的分別為16、12 和2 項。

三、研究類型、研究內容和注冊狀態

89 項研究中，觀察性研究7 項，干預性研究82項（見表2）。按治療方法劃分，評估單一或抗結核藥物組合的臨床試驗57 項（64.04%，57/89），其中針對潛伏感染者的預防性治療研究3 項；在抗結核藥物基礎上增加抗炎、抗過敏、化痰等西藥對癥治療的研究合計15 項， 且其中14 項研究在ChiCTR 平臺注冊； 在抗結核藥物基礎上增加包括生物制劑、免疫細胞治療等宿主導向的免疫治療研究合計7 項；在抗結核藥物基礎上增加中醫辯證施治或中藥治療的研究合計10 項， 其中9 項在ChiCTR 平臺注冊。 按病變部位劃分，針對肺結核注冊的臨床試驗合計83 項（93.26%，83/89），其中針對結核性胸膜炎7 項， 針對肺結核合并其他疾病如糖尿病、HIV、矽肺、風濕免疫性疾病、惡性實體腫瘤的臨床試驗共計10 項；另外6 項為肺外結核研究，分別為針對結核性腦膜炎3 項、 骨結核2 項和淋巴結結核1 項。按研究覆蓋面劃分， 全國多中心臨床試驗共計48項，單中心臨床試驗共計41 項。

表2 ChiCTR 和ClinicalTrials.gov 平臺注冊由中國主持的抗結核藥物臨床試驗的不同特征[項（%）]

89 項研究根據研究狀態可分為5 類，處于尚未納入、納入中、納入完成并繼續實施、研究完成和狀態未知的項目分別為30 項、26 項、2 項、22 項和9項。 在尚未開始的30 項研究中，18 項為新近注冊（≤2 年）研究，其余12 項為注冊后3~10 年仍未開始納入，其中10 項來源于ChiCTR 平臺；處于納入中的26 項研究中，15 項為新近注冊研究，7 項為注冊后3~10 年仍處于納入狀態； 共2 項研究處于納入完成并繼續實施狀態，均來自ClinicalTrials.gov 平臺，且在注冊2 年內完成了患者納入；在已完成的22 項研究中，注冊至今5 年及以下與注冊至今已6年及以上的研究個數比為1∶1； 狀態未知的9 項研究均來自ClinicalTrials.gov 平臺。注冊至今無研究團隊報告研究出現研究暫?；蛑袛?。

討 論

公開臨床試驗信息既增加了對研究的監督力度，還可保證相關利益群體了解自身健康信息的權力，提高對臨床研究的信任；同時，公開臨床試驗及其結果有助于減少不必要的重復研究。 因此，臨床試驗注冊具有倫理和科學意義[3]。 ClinicalTrials.gov與ChiCTR 自建庫以來至2022 年6 月30 日， 中國主持的已注冊的抗結核藥物臨床試驗共89 項，2018—2022 年注冊數量占69.66%（62/89）。 主要原因有二：首先，就藥物研發管線而言，歷時50 余年在2012 年全球迎來首個抗結核新藥貝達喹啉，之后2014 年和2019 年德拉馬尼與普托瑪尼陸續在國外獲批有條件上市，2018 年和2020 年貝達喹啉及德拉馬尼分別在我國通過臨床試驗路徑實現了受試者可及[4-5]，這一時期迎來了抗結核藥物臨床試驗的春天[6-12]；其次，2018—2022 年，我國自主研發的1.1 類抗結核新藥吡法齊明 （TBI-166）、 舒達吡啶（WX081） 和OTB-658 先后啟動并推進臨床試驗進程，亦推動了中國主持的抗結核藥物臨床試驗注冊高峰。

一、中國主持的注冊抗結核藥物臨床試驗地區分布和發起單位屬性存在差異

本研究發現，中國主持的注冊抗結核藥物臨床試驗呈現東高、中低、西居中的局面，其中東部地區注冊量占86.52%（77/89）， 西部地區較中部地區注冊數量多，考慮與其區域內醫學高校及其附屬醫院在結核學科實力較強有關。 有研究顯示，臨床試驗注冊量與經濟發展水平、學科科技量值排名及藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice，GCP）發展活躍度密切相關[13]。 抗結核藥物臨床試驗注冊分布極不均衡現象還需要從學科建設、 人員培養、能力提升多個維度進行頂層布局，有望縮短地區間的差異。

從注冊抗結核藥物臨床試驗發起單位屬性來看，由結核病定點醫療機構發起或主持的臨床試驗占比最大，為60.67%（54/89）。 注冊項目數超過5 個的定點醫療機構按照從高到低排序為首都醫科大學附屬北京胸科醫院、上海市肺科醫院、上海市公共衛生臨床中心和深圳市第三人民醫院，該排序同醫院近年結核病學科的學科科技量值排名基本一致。 由綜合醫療機構注冊的抗結核藥物臨床試驗共27 項，復旦大學附屬華山醫院及上海中醫藥大學附屬龍華醫院注冊總數達13 項。 我國歷來重視結核病防治工作，近年來先后出臺《“健康中國2030”規劃綱要》[14]《健康中國行動（2019—2030 年）》[15]和《遏制結核病行動計劃（2019—2022 年）》[16]等文件，明確提出加強結核病防治服務體系能力建設、加強多部門聯合、全社會動員等頂層設計。 結核病定點醫療機構、綜合醫療機構作為結核病防治服務體系實施的重要組成部分， 承擔著積極開展科學研究、促進科技創新，加快科技成果轉化的職責，共同向早日實現“終止結核病流行”的目標努力。

二、中國主持的抗結核藥物臨床試驗以干預性研究居多

從研究類型來看，中國主持的抗結核藥物臨床試驗中干預性研究占90%以上；覆蓋范圍上，多中心研究和單中心研究數量相當。 近年，隨著全球對抗結核藥物臨床試驗設計的迭代和進步[17]，臨床試驗實施效率與質量的提升，WHO 《結核病整合版指南》推薦周期的縮短[18-19]，我國開展創新性、多中心、隨機對照臨床試驗并獲得高質量證據是研究成果能被快速臨床轉化和應用的關鍵因素。 從研究聚焦的病變部位來看，93.26%（83/89） 以肺結核為主，治療干預上64.04%（57/89）為探索不同抗結核藥物及其組合或療程的臨床試驗，其次為抗結核藥物聯合對癥治療藥物的臨床試驗(15 項)，對癥治療藥物主要包括乙酰半胱氨酸、糖皮質激素、維生素D 和布洛芬等。 研究干預措施反映了當前中國主持的抗結核藥物臨床試驗研究方向和熱點。

三、我國主持的抗結核藥物臨床試驗在注冊后更新較慢

本研究顯示，89 項研究中已完成的研究22 項，處于納入中的研究26 項， 尚未開始患者納入的研究30 項。 臨床試驗需在首個受試者納入前向公開開放的注冊機構注冊，我國主持的抗結核藥物臨床試驗在注冊后存在更新較慢的問題，研究是否持續的真實狀態從注冊平臺無法獲知，相應研究藥物及方案的有效性和安全性結局、結果陳述部分均存在缺失。 注冊已5 年以上仍未開始患者納入或仍處于患者納入或狀態未知的研究合計11 項， 主要集中在2014—2016 年由北京、 上海的結核病定點醫療機構或綜合醫療機構牽頭開展的初治、復治及耐藥患者縮短療程的研究，經了解，與研究者未及時在ClinicalTrials.gov 和ChiCTR 平臺更新注冊信息有關。 值得關注的是，由于研究運營及管理存在困難及目標患者有限等原因，50 項研究在注冊后5 年內尚未開展患者納入或處于納入中，因此，加強對注冊臨床研究的管理，追蹤臨床試驗進程，透明化臨床試驗的結果并建立有效激勵機制推動注冊者、注冊機構不斷提高試驗全周期注冊完整性和注冊質量才能回歸臨床試驗注冊的宗旨。 隨著中國抗結核藥物臨床試驗不斷增加，亟需提升研究機構及研究者的注冊觀念， 注重對注冊規范與相關培訓開展，加大臨床試驗注冊全周期結果的分享與公布，這是未來該領域臨床試驗注冊宣傳的關鍵。

本研究通過橫斷面分析中國主持的注冊抗結核藥物臨床試驗時空分布、研究類型、治療措施、疾病分類、研究覆蓋和實施狀態，洞悉了我國抗結核藥物臨床研究發展方向，剖析了已注冊的抗結核藥物臨床研究存在的問題并給出完善建議。 臨床試驗注冊向著全球化、規范化、共享化發展，作為研究者，應學習臨床試驗注冊知識、提高注冊意識與注冊質量，保證研究質量，為廣大醫務工作者、醫療衛生服務消費者和政府衛生政策制定者提供可靠的臨床試驗證據，從而造福中國及全球健康事業[20]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明高靜韜、孫玙賢：數據整理、統計分析、論文撰寫；舒薇：統計分析；張立杰、謝仕恒：數據收集；劉宇紅：研究指導