世界衛生組織2022 年全球結核病報告要點解讀

高靜韜 劉宇紅

1 首都醫科大學附屬北京胸科醫院， 北京 101149；2 北京市結核病胸部腫瘤研究所， 北京 101149

2022 年10 月28 日，WHO 發布了《2022 年全球結核病報告》（以下簡稱 “2022 年報”）[1]。 相較于《2021 年全球結核病報告》，2022 年報有兩大不同：其一，開篇關于終止結核病策略2020 年里程碑目標實現進度變更為2025 年里程碑目標實現進度，即到2025 年結核病發病率較2015 年下降50%， 結核病死亡數較2015 年下降75%， 因結核病導致家庭災難性支出的患者為“零”；其二，“新型冠狀病毒感染疫情（以下簡稱“新冠疫情”）對結核病防控影響及應對”這一章節從年報中退出，該章節于2020 年報首次出現，并在2021 年升級為“WHO 關于新冠疫情對結核病防控的應對指南”。 新冠疫情的大流行使得全球結核病防治工作遭遇前所未有的挑戰， 全球各國新冠與防癆并舉， 通過不同維度采取措施最大限度減少其對結核病的影響，確保結核病診斷、治療和預防服務的連續性。 現將2022 年報中的關切要點總結如下。

一、全球結核病疫情負擔

1. 2021 年估算結核病發病情況

2021 年， 全球估算1 060 萬新發結核病例，較2020 年增加4.5%， 其中成年男性599 萬例， 女性345 萬例，0~14 歲兒童116.6 萬例。 從WHO 六大區域分布來看，東南亞區域（482 萬，45%）、非洲區域（246 萬，23%）和西太平洋區域（189 萬，18%）新發病例數占比較高。 全球30 個結核病高負擔國家估算發病數占全球估算發病總數的87%， 其中居前8位的國家占全球估算發病總數的2/3， 分別是印度（300 萬，28.3%）、印度尼西亞（96.9 萬，9.1%）、中國（78 萬，7.4%）、 菲律賓（74.1 萬，7.0%）、 巴基斯坦（61.1 萬，5.8%）、尼日利亞（46.7 萬，4.4%）、孟加拉國（37.5 萬，3.5%）和剛果共和國（30.5 萬，2.9%）。

2021 年全球結核病發病率未延續此前多年的下降趨勢，較2020 年增長3.6%，達到134/10 萬，防控形勢不容樂觀。 各國結核病發病率相差較大，2022 年報中覆蓋的215 個國家/地區中21.9%的國家/地區發病率低于10/10 萬，它們已達到終止結核病流行的目標。 多數結核病高負擔國家結核病發病率在 （150~400）/10 萬不等， 還有5 個國家包括中非、加蓬、萊索托、菲律賓和南非均高于500/10 萬。2015—2021 年全球結核病發病率累計下降10%，僅為終止結核病首個里程碑目標 （2020 年發病率較2015 年下降20%） 的一半。 從全球各區域來看，WHO 歐洲區域和非洲區域已達到上述里程碑目標，2015—2021 年，這兩個該區域發病率累計下降分別為25%和22%；東地中海區域、東南亞區域和西太平洋區域在2015—2021 下降速率不甚理想，累計下降分別為5.3%、11%和2.3%；美洲區域更為嚴峻，同期發病率不降反升9.4%。 從國家層面來看，全球30個結核病高負擔國家中，包括埃塞俄比亞、肯尼亞、萊索托、納米比亞、南非、贊比亞和坦桑尼亞在內的7 個國家已先行達標，3 個摘掉高負擔帽子、 被列入全球結核病觀察國的柬埔寨、 俄羅斯和津巴布韋也已達標，而多數結核病高負擔國家距2020 年里程碑目標實現尚有較大距離。

2. 2021 年估算結核病死亡情況

全球結核病估算死亡數在2019—2021 年持續上升，分別有140 萬、150 萬和約160 萬人死于結核病，其中HIV 陽性患者因結核病死亡的例數為18.7萬，HIV 陰性患者為140 萬。全球結核病死亡人數主要來源于印度、印度尼西亞、緬甸和菲律賓。 從結核病總體死亡趨勢來看，2015—2021 年， 全球結核病死亡數下降了5.9%，僅為終止結核病策略首個里程碑（2020）目標的1/6。 從全球各區域來看，非洲區域死亡數遞降最快，2015—2021 年累計下降了26%，距離終止結核病里程碑目標（2020 年死亡數較2015年下降35%）最近。 歐洲區域2015—2021 年累計下降了21%。 從國家層面來看，30 個結核病高負擔國家中6 個國家（肯尼亞、莫桑比克、孟加拉國、烏干達、贊比亞和坦桑尼亞）已達到里程碑目標，3 個摘掉高負擔國家帽子的觀察國中僅俄羅斯實現終止結核病的里程碑目標。

3. 2021 年耐藥結核病負擔

2021 年， 全球估算新發耐多藥結核病/利福平耐藥結核?。╩ulti-drug resistant tuberculosis/rifampicin resistant tuberculosis，MDR/RR-TB） 患者約45 萬例，較2020 年的43.7 萬例增長了3.1%。 估算全球3.6%的新患者和18%的復治患者為MDR/RR-TB， 而不同區域， 新患者與復治患者中MDR/RR-TB 比例差異巨大， 新患者中的比例從不足4%（非洲地區）到26%（歐洲地區）不等，復治患者中從7.9%（地中海地區）到57%（歐洲地區）不等。 MDR/RR-TB 發病數居前3 位的國家是印度 （11.9 萬，26%）、俄羅斯（3.8 萬，8.5%）和巴基斯坦（3.6 萬，7.9%）， 我 國MDR/RR-TB 估 算 發 病 數 為3.3 萬（7.3%），居第4 位。 2021 年全球約有19.1 萬例患者因MDR/RR-TB 死亡。

二、全球結核病的登記報告和治療情況

1. 全球結核病登記報告情況

受新冠疫情的影響，2020 年全球登記報告結核病患者580 萬，較2019 年降幅達18%，倒退至2012年水平，2021 年回升至640 萬， 但仍遠低于疫情前水平， 說明未確診及未治療的結核病患者數有所增加， 導致因結核病死亡人數增加， 因此加大患者發現，尤其開展關口前移、主動施策是提高患者登記報告情況的重要舉措。 WHO 六大區域中，登記報告數較2019 年降幅較大的是東南亞區域和西太平洋區域，2020 年、2021 年兩大區域下降數占全球下降總數的84%和99%。 從國家層面看，相較于2019 年，2020 年登記報告下降總數的90%集中于10 個國家，其中印度占41%，印度尼西亞占14%，菲律賓占12%。 2021 年登記報告下降總數的90%集中于印度、 中國、 印度尼西亞、 菲律賓和緬甸5 個國家。WHO 根據新冠疫情對患者發現與登記報告工作的影響，將30 個結核病高負擔國家及3 個結核病觀察國劃分為A~F 組，具體情況見表1。

表1 結核病高負擔國家及結核病觀察國因新型冠狀病毒感染疫情對患者登記報告工作影響分組情況

2. 全球結核病治療覆蓋情況

結核病的治療覆蓋率指在規定年份發現并進行治療的新發及復發患者例數占同年估算的結核病發病例數的比例。 如前所述， 全球登記報告的新發例數較2020 年有所回升， 而估算發病數增加幅度小，因此2021 年結核病的治療覆蓋率為61%， 較2020年的58%有所改善，但較2019 年的69%下降明顯，其中美洲最高達到69%，東地中海最低為58%。 在30 個結核病高負擔國家中，孟加拉國、巴西、中國、烏干達和贊比亞治療覆蓋水平較高， 而治療覆蓋率不足50%的國家包括中非共和國、尼日利亞、加蓬、印度尼西亞、萊索托、利比里亞、蒙古、緬甸、菲律賓和越南。 根據聯合國大會結核病防治問題高級別會議2022 里程碑目標，2018—2022 年要治療4 000萬例結核病患者，截至2021 年底，全球合計治療了2 630 萬例患者，僅完成5 年目標的66%；更為令人擔憂的是兒童及青少年患者，2021 年全球15 歲及以上患者治療覆蓋率為63%， 而0~14 歲患者僅為38%。 2018—2021 年全球累計治療兒童患者190萬， 僅完成聯合國大會結核病防治問題高級別會議確定的5 年目標的54%。

2021 年全球有161 746 例MDR/RR-TB 患者納入治療， 較2020 年的150 469 例增加7.5%， 但較2019 年的181 533 例明顯下降了11%， 占2021 年估算45 萬例發病數的1/3。2018—2021 納入治療的MDR/RR-TB 患者合計648 953 例，僅為聯合國大會結核病問題高級別會議承諾的5 年目標（2018—2022 年發現并治療150 萬例耐藥患者） 的43%；兒童MDR/RR-TB 患者同期累計發現并治療17 715例， 僅達到2018—2022 年5 年目標 （發現并治療11.5 萬例兒童耐藥患者）的15%。2021 年，MDR-TB/RR-TB 治療覆蓋率較低的10 個國家為中國、 剛果民主共和國、印度、印度尼西亞、尼日利亞、巴基斯坦、菲律賓、俄羅斯、南非和越南，提高上述國家耐藥結核病的診斷能力和治療可及性， 才能提高整體MDR/RR-TB 治療覆蓋率。

3. 全球結核病治療轉歸

2020 年（數據來源于2020 年的治療隊列）全球登記報告的新發和復發肺結核患者的治療成功率為86%，該數值與2019 年一致，反映出新冠疫情期間患者治療質量得以持續保障， 其中0~14 歲兒童治療成功率為88%。2019 年（數據來源于2019 年的治療隊列） 全球MDR/RR-TB 患者治療成功比例為60%，較2018 年的59%略有提高。

三、全球結核病領域研究和創新進展

2000—2021 年，隨著不斷更新的技術、藥物和治療方案，全球共7 400 萬例結核病患者從中獲益。WHO 強調，結核病研究和創新藥物的研發對于降低結核病發病率和死亡數的全球結核病目標至關重要， 并呼吁各國履行在聯合國大會防治結核病問題首次高級別會議上的承諾，在2018—2022 年每年投入20 億美元用于結核病的研究和創新。

診斷技術方面， 產品及方法研發管線進一步擴張。2022 年全球3 款新型基于結核分枝桿菌抗原皮膚試驗產品被推薦用于診斷結核感染[2]，分別是安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司的C-TST、 印度血清研究所的C-Tb 和俄羅斯JSC Generium 的Diaskintest。 一項Meta 分析顯示，C-TST 的靈敏度為86.06%，C-Tb 的靈敏度為74.52%，Diaskintest 的靈敏度為91.18%[3]。 2023 年WHO 即將對3 個來自法國及英國的直接從痰樣本中檢測結核分枝桿菌耐藥性的靶向測序產品、1 個來自于美國的基于培養的藥敏試驗產品和3 個來自美國和韓國的檢測結核感染的IFN-γ 釋放試驗產品進行評估。2022 年來自印度、 韓國及荷蘭的基于人工智能的計算機輔助胸部影像學篩查產品獲得WHO 推薦。

新藥與抗結核治療新方案方面，現有26 種藥物處于Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗階段，其中處于Ⅲ期、針對耐藥結核病治療新方案的臨床試驗6 項， 針對敏感結核病治療新方案3 項，針對潛伏感染治療新方案11項。 對于MDR/RR-TB 治療，從孟加拉方案[4]到STREAM第一階段9 個月標準短程方案[5]，再到第二階段6個月短程方案優效性結果發布[6]，從Nix-TB[7]到ZeNix[8]三藥6 個月方案，從TB-PRACTECAL[9]到NExT[10]研究驗證的新組合方案，短短12 年時間，耐藥結核病的治療伴隨著新藥的衍生、不同藥物組合的驗證和推廣，簡單、安全、有效、短程、經濟的方案以更高證據質量加快指南與實踐的迭代，加速了終止結核的步伐。

疫苗研發方面，目前全球有16 種正在進行臨床試驗的候選疫苗，其中4 種處于Ⅰ期臨床試驗階段，包括3 種mRNA 疫苗 （Adhu5Ag85A、TB/FLU-01L和TB/FLU-04L）和1 種分枝桿菌活疫苗（BNT164）；8 種進入Ⅱ期，主要為添加佐劑的蛋白亞單位疫苗，其中以M72/AS01E 為代表，該候選疫苗的Ⅱb 期研究結果顯示其可減少54%的潛伏結核感染者進展為活動性肺結核， 且具有持續的特異性免疫應答和良好的安全性[11]；4 種進入Ⅲ期臨床試驗階段, 其中處于研發最前列的是VPM1002，該疫苗為基因修飾的減毒活疫苗， 通過在疫苗中添加李斯特菌產生的致孔蛋白（李斯特菌溶血素O）基因，當結核分枝桿菌被免疫細胞吞噬形成吞噬小體后， 李斯特菌溶血素O 可再吞噬小體膜上穿孔， 將VPM1002 來源的分子釋放，使其提呈在細胞表面，誘導CD8+T 細胞攻擊受感染細胞[12]。 在第53 屆全球肺部健康大會上， 南非Churchard 等指出2 年間全球研發新冠疫苗186 個，其中已完成臨床試驗并獲批應用的達13種，處于Ⅳ期階段6 種Ⅲ期階段20 種；而對于結核病，100 年來共研發結核病疫苗僅24 個， 當前在用的僅有距今100 年歷史的卡介苗， 且多數處于臨床前或Ⅰ~Ⅱ期，僅有4 種正處Ⅲ期階段，無疫苗處于Ⅳ期。 對于結核病疫苗研發滯后的現狀， 全球已開啟行動， 由歐洲發展中國家臨床試驗伙伴關系（EDCTP）連同WHO 在歐盟的資助下發起并繪制了全球結核病疫苗研發路線圖，其目的是支持、幫助全球疫苗研發方、利益攸關方建立可行的近、中、遠期的研發里程碑，通過不斷豐富疫苗研發管線，加快疫苗臨床研究。

四、WHO 2022 年度全球結核病指南更新情況

2022 年4 月22 日，WHO 發布 《整合版指南模塊二：篩查：結核病的癥狀篩查》操作手冊[13]；2022年5 月24 日發布《整合版指南模塊四：藥物敏感性結核病治療》[14]及其配套操作手冊[15]，主要變化為基于對S31/A5349[16]及SHINE[17]研究數據的評估，WHO 建議12 周歲及以上藥物敏感肺結核患者使用由異煙肼、利福噴丁、莫西沙星和吡嗪酰胺組成的4個月方案治療； 非重癥且無MDR/RR-TB 疑似或確診證據的3 月齡至16 周歲兒童和青少年使用4 個月2HREZ/2HR 治療方案。 這意味著歷時40 余年的敏感結核病6 月經典療程走入短程時代。 2022 年7月11 日，WHO 發布《整合版指南模塊四：治療：患者關懷與支持》[18]及其配套操作手冊[19]，介紹了通過社會支持、 治療管理和數字健康技術等多種干預措施開展以患者為中心的關愛活動；2022 年9 月21 日發布《整合版指南模塊五： 兒童和青少年結核病管理》[20]及其操作手冊[21]，重點更新了兒童和青少年結核病患者采用Xpert Ultra 作為初始診斷及利福平耐藥檢測工具，非重癥患兒可采用4 個月治療方案、6 周歲以下MDR/RR-TB 患兒可采用含貝達喹啉的治療方案、3 周歲以下MDR/RR-TB 患兒可采用含德拉馬尼的治療方案及應用去中心化、 以家庭為核心的患者關懷模式；2022 年4 月4 日發布 《基于結核抗原的皮膚試驗診斷結核感染快速通報》[22]，WHO向國家級結核病防治規劃和其他利益相關者告知關于使用基于結核分枝桿菌抗原的皮膚試驗（TB antigen-based skin tests for the diagnosis of TB infection ,TBST） 檢測結核分枝桿菌感染的主要發現,評估結論指出，TBST 的準確性高、安全性好，有較高的成本效益、 可接受性和可行性。 但現有評估證據的數量和質量參差不齊， 一定程度上限制了研究結果的準確性；2022 年9 月30 日發布《整合版指南模塊三：診斷：結核感染檢測》[2]及其配套操作手冊[23]，推薦WHO 新批準的3 個基于結核分枝桿菌抗原的的皮膚試驗用于診斷結核感染；2022 年5 月2 日發布 《耐藥結核病治療重大變化快速通報》[24]后；2022 年12 月15 日發布《整合版指南模塊四：耐藥結核病治療》[25]及其配套操作手冊[26]，主要更新內容為WHO 基于對TB-PRACTECAL[9]和ZeNix[8]臨床研究數據的評估，建議15 周歲及以上既往無貝達喹啉、普托馬尼和利奈唑胺暴露史（定義為藥物暴露＞1 個月）的MDR/RR-TB 患者可采用貝達喹啉、普托馬尼、利奈唑胺（600 mg）和莫西沙星組成的6 個月的方案替代9 個月或長程（＞18 個月）治療方案。 在已知氟喹諾酮類耐藥情況下，推薦不聯用莫西沙星，而采用貝達喹啉、普托馬尼、利奈唑胺（600 mg）三藥方案治療6 個月。

五、結語

2022 年報對全球結核病防控現狀、面臨的挑戰與下一步重點作出了清晰的梳理、指明了方向，在終止結核病的道路上，全球各國是命運共同體，唯有團結協作才能應對包括結核在內的各種全球性公共衛生風險和挑戰。 同時，面對循證依據的快速迭代，如何因地制宜、 綜合研判我國結核病診療現狀和人群數據， 堅持以患者為中心將國際指南落地才是將知識轉化為積極、有效行動，踐行“人民至上，生命至上”價值理念的體現。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突