原發性干燥綜合征合并血液系統損害患者的中西醫臨床特征及危險因素分析

束開艷,曹云祥,劉健,徐昌萍,付皖蘭

1.安徽中醫藥大學第一臨床醫學院,合肥 230031;2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科

原發性干燥綜合征(pSS)又稱舍格倫綜合征,是一種以淋巴細胞侵犯外分泌腺從而引起腺體功能衰退的全身性自身免疫性疾病,不合并其他自身免疫性疾病。日久可累及多系統損害包括外分泌腺及腺體外器官,并對預后產生不良影響[1],合并血液系統損害是pSS常見的系統受累,研究報道其約占31.25%[2],臨床表現為一系或多系血細胞減少[3],約有1/3患者可出現白細胞減少[4]。也有學者發現白細胞減少是霍奇金淋巴瘤的重要預測因素[5],且與pSS病情活動有關。關于血液系統損害機制研究眾多,目前認為其發病機制可能與骨髓功能衰退,體液免疫、細胞免疫相互作用及功能失衡有關[6]。既往研究多圍繞貧血、白細胞減少、血小板減少等,鮮有關于pSS合并中性粒細胞減少、淋巴細胞減少的研究。pSS患者伴有中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、白細胞減少的臨床表現及發病機制也并不明確。目前現代醫學治療以糖皮質激素聯合免疫抑制劑為主,但長期使用易影響骨髓功能,增加感染風險,中醫藥治療具有不良反應小、適應證廣等優點。因此本研究對pSS有無合并血液系統損害的住院病歷進行回顧分析,總結其部分中西醫臨床特點,探究可能的危險因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019年11月至2022年6月安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科收治的156例pSS患者臨床資料,根據是否合并白細胞減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少,分為血液系統損害組(68例)與非血液系統損害組(88例),統計患者的年齡、性別、臨床癥狀(包括齲齒、多關節痛、乏力)、基礎疾病(原發病、合并病)、實驗室檢查[包括抗核抗體(ANA)、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro-52抗體、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、肌酐(CREA)、白蛋白(ALB)、白蛋白/球蛋白(A/G)、鐵蛋白(FERRITIN)、促甲狀腺激素(TSH)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、類風濕因子(RF)]。本研究方案經安徽中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 干燥綜合征診斷標準符合《2016年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟原發性干燥綜合征分類標準》[7]:抗SSA抗體陽性、局部淋巴細胞性涎腺炎,病灶評分為≥1個/4 mm2,分別得3分;異常眼部染色評分≥5分(或van Bijsterveld評分≥4分)、Schirmer試驗結果≤5 mm/5 min,無刺激唾液流速為≤0.1 mL/min,分別得1分;且具有pSS癥狀和(或)體征的個體,得分總和≥4分,可診斷為干燥綜合征。血液系統損害診斷標準:白細胞減少(<3.5×109/L),淋巴細胞減少(<1.8×109/L),中性粒細胞減少(<1.1×109/L)。

1.3 納入及排除標準 納入標準:符合pSS合并白細胞減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少診斷標準;住院資料完整。排除標準:排除類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎、混合性結締組織病等其他結締組織疾病;排除藥物、腫瘤放療化療、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫病毒缺陷、EPstein-Barr病毒感染等引起的白細胞等減少。

2 結果

2.1 基線資料 合并血液系統損害組女性發病率更高;2組間年齡差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 156例pSS患者基線資料比較

2.2 臨床表現及基礎疾病 血液系統損害組多關節疼痛、乏力、脾大、甲狀腺功能減退癥發生率均高于非血液系統損害組(P<0.05),非血液系統損害組高血壓患病率更高(P<0.05),齲齒、肺間質病變、肺動脈高壓、心臟舒張功能下降、甲狀腺結節(≥3級)、焦慮抑郁狀態、感染差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組pSS患者臨床表現比較[例(%)]

2.3 中醫證型及舌脈 血液系統損害組中醫證型占比最多前4位分別為氣陰兩虛證[34例(50.0%)]、肝腎虧虛證[24例(35.3%)]、濕熱痹阻證[4例(5.9%)]、風寒阻絡證[3例(4.4%)]。舌脈取排名前3位,舌質:紅[38例(55.9%)]、淡紅[15例(22.1%)]、暗紅[12例(17.6%)];脈象:細[24例(35.3%)]、沉細[23例(33.8%)]、濡[4例(5.9%)]。

2.4 實驗室檢查 血液系統損害組白細胞減少52例(76.5%),淋巴細胞減少26例(38.2%),中性粒細胞減少32例(47.1%),兩系減少20例(中性粒+白細胞減少15例,淋巴+白細胞減少5例),三系減少11例。血液系統損害組抗SSA抗體陽性率更高,CREA升高,A/G降低,ESR升高(P<0.05)。見表3。

表3 2組pSS患者實驗室檢查結果比較[例(%)]

2.5 危險因素分析 對多關節疼痛、乏力、脾大、甲減、抗SSA抗體陽性、抗SSB抗體陽性、CREA升高、A/G降低、ESR升高、RF升高10個因素與是否合并血液系統損害進行二元logistic回歸分析,以P<0.1為標準,發現多關節疼痛、乏力、甲減、抗SSA抗體陽性及ESR升高差異有統計學意義。遂將5個因素再進行逐步向前回歸分析,發現多關節疼痛(OR=4.286)、乏力(OR=3.846)、甲狀腺功能減退(OR=5.979)、抗SSA抗體陽性(OR=4.457)及ESR升高(OR=5.345)是影響pSS合并血液系統損害的因素(P<0.05)。見表4、表5。

表4 影響pSS合并血液系統損害因素的二元logistic回歸分析

3 討論

血液系統損害是自身免疫病常見的系統損害,研究[8]發現20%～82%系統性紅斑狼瘡患者出現白細胞減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少。有學者認為低淋巴細胞、中性粒細胞計數與系統性紅斑狼瘡重大感染風險之間存在強烈相關性[9]。在類風濕關節炎中三系細胞減少發生率>70.1%,中性粒細胞減少可能與女性相關[10]。關于pSS合并白細胞減少、中性粒細胞減少和淋巴細胞減少的研究較少。本研究回顧性分析了pSS合并白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞減少的血液系統損害情況,發生率為43.6%,說明pSS合并血液系統損害不容忽視。女性患者發病率更高,與pSS好發于中老年女性有關,其顯著性別傾向考慮與更年期女性性激素比例失衡[11]、遺傳、環境等互相作用影響。

logistic回歸分析發現血液系統損害組更易出現炎癥指標和自身抗體異常,提示pSS合并血液系統損害組疾病活動度更高且預后較差。有學者[12]發現ESR、血清免疫球蛋白IgG、血清微球b2-蛋白、補體C3異常的pSS,更易出現疲勞癥狀,符合血液系統損害組更常出現多關節疼痛、乏力的研究結果。一項研究pSS唾液腺超聲評估[13]發現高ESR、IgG、IgA水平是pSS唾液腺嚴重受累的預后因素,多數據已知ESR與pSS并發肺間質病變、多克隆高丙種球蛋白血癥等多種疾病相關,本組數據顯示ESR異常升高,提示血液系統損害組疾病活動度更高,臨床需要提高警惕?？筍SA抗體是由于自身免疫功能異常,針對自體內小核糖核酸蛋白出現紊亂的免疫應答而產生的一種損傷性自身抗體。有隊列研究[14]發現抗SSA抗體陽性患者出現白細胞減少的頻率更高,與血液系統損害組抗SSA抗體陽性率高相符,且抗SSA抗體可促進淋巴細胞凋亡。提示血液系統損害可能與免疫因素相關。有研究[3]發現白細胞的減少可能與抗SSA抗體黏附于粒細胞表面,與之結合并激活補體系統,從而破壞粒細胞,以及向外周池轉移有關。

本研究發現甲減使pSS合并血液系統損害風險明顯升高。pSS常伴見自身免疫性疾病,而其中自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)最為常見[15]。AITD和pSS可導致甲狀腺黏膜相關淋巴組織淋巴瘤和腮腺淋巴瘤的風險增加[16]。研究[17]發現甲狀腺疾病患者甲狀腺相關自身抗體或類風濕因子和SSA抗體陽性率更高,而本研究統計2組TGAb、TPOAb、RF無明顯差異,提示甲減患病率增高可能與自身免疫異常,抗SSA抗體破壞有關。AITD更多出現于pSS之后,推測可能與pSS自身免疫破壞甲狀腺上皮來源結構有關[18]。甲狀腺功能減退癥易引起貧血等血細胞減少,也是中性粒細胞減少患者中最常見的甲狀腺疾病,較之普通人患病率也更高[19],可能與甲狀腺激素影響造血進而影響粒細胞生成有關,感染概率2組對比無差異,說明機體對感染的清除能力并無明顯異常,其骨髓造血功能可能并未受損[20]。

原發性干燥綜合征中醫證型以氣陰兩虛證等虛證為主,《內經》:“營氣者,泌其津液,注之于脈,化而為血?！眕SS多為津液枯涸之本虛表現,津血同源故而pSS多發血液系統損害,津血均由氣化生輸布,氣行則血行,氣虛則推動乏力,陰虛則脈道不充,而脾主運化、統血,同時脾為至陰,化營生血,充養后天之精,脾氣陰虧虛則氣血生化乏源、血溢脈外,日久血虧津少。劉健教授認為pSS由于脾胃虛弱,健運失職,津液不布[21],脾化生水谷精微,中央土灌溉四旁,氣機升降正常則津液上行下達,濡養周身。正如李東垣曰:“氣少作燥,甚則口中無涎。淚亦津液,賴氣之升提敷布,使能達其所,溢其竅。今氣虛津不供奉,則淚液少也,口眼干燥之癥作矣?！北砻鞅静∨c脾虛不能輸布津液密切相關?！夺t學入門》:“食少神昏,精不榮,筋骨酸痛,潮汗咳嗽”,根據癥狀相似,將白細胞減少歸于“虛勞”范疇,病機以先天虧虛、后天失養為本,脾為后天之本,虛則津液不能上輸頭面清竅、外達筋脈皮毛、內養五臟六腑、滑利肌肉關節,無以充養肢體肌肉百骸,“百病皆由脾胃衰而生”,從而引起乏力氣短及多關節疼痛癥狀,故而臨床常以健脾之品調理脾胃升降、益氣健脾養陰為治則,助津液布散全身,緩解干燥癥狀。舌脈排名前三的舌質為:紅、淡紅、暗紅;脈象:細、沉細、濡。舌紅、苔薄、脈細或沉細也反映了pSS脾虛氣陰不足的本質。

綜上所述,pSS合并白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞減少并不少見,以女性患者為主,臨床上容易出現多關節痛和乏力癥狀,易合并發作甲減和脾大,實驗室檢查表現為抗SSA抗體陽性率增高,CREA、ESR升高,A/G降低;中醫病機上以脾虛為本,治療應以益氣健脾生津為治則。多關節疼痛、乏力、甲減、抗SSA抗體陽性及ESR升高可能是pSS發生血液系統損害的危險因素,其發病機制可能與pSS自身免疫異常,抗SSA抗體破壞或甲狀腺激素影響造血有關,低中性粒細胞/白細胞計數要注意篩查甲狀腺功能障礙。