新型冠狀病毒感染相關腎小球疾病

汪 卿 任語謙 綜述 謝紅浪 審校

2020年開始,新型冠狀病毒感染(COVID-19)給全球醫療衛生系統帶來了巨大挑戰,全球累計報告確診病例逾7.6億,死亡病例超過690萬。2023-05-05世界衛生組織宣布,新冠疫情不再構成“國際關注的突發公共衛生事件”,我國對新冠疫情實施“乙類乙管”政策,但并不意味著COVID-19已經對人類無害,我國仍然要堅持預警監測、疫苗接種等必要的防控措施。

新型冠狀病毒(簡稱新冠病毒)可以通過病毒的直接侵襲、內皮細胞損傷、免疫系統調節失衡和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)功能紊亂等多種機制造成組織器官損傷。雖然COVID-19以肺部損傷為主要表現,但由其導致的呼吸系統外的病變同樣不容忽視[1]。其中,急性腎損傷(AKI)在COVID-19患者中并不罕見,住院患者和ICU患者中的發生率分別超過20%和50%,而31%的AKI患者需要進行腎臟替代治療[2],成為影響患者預后的重要危險因素。

同樣,新冠病毒可通過細胞毒性、補體激活、免疫失調和凝血異常等多種途徑[3-4],直接導致腎小球損傷。一項單中心研究中,住院治療的COVID-19患者中65.8%有蛋白尿[5],主要與缺氧、膿毒癥和血流動力學紊亂導致的急性腎小管壞死相關,但其中也不乏COVID-19引發免疫紊亂所致的腎小球疾病患者。對76項共511例與COVID-19相關的自體腎臟病理研究發現,80.2%的患者表現為腎小球病變,其中足細胞損傷占47.1%,寡免疫復合物性新月體腎炎占7.6%,IgA腎病和膜性腎病各占5.6%,25.1%為其他腎小球病變[6]。已經有相關研究發現,新冠疫情期間某些腎小球疾病的發病率明顯升高[7],可能是與免疫失衡、自身抗體產生、細胞因子上調、補體激活或病毒的直接毒性等相關因素有關[3]。因此,了解新冠病毒導致的腎小球損傷,可有助于臨床醫師對腎臟疾病患者實施更為有效地評估和診治。

足細胞損傷

塌陷性腎小球病塌陷性腎小球病也稱為新冠病毒相關性腎炎(COVAN),是COVID-19患者腎活檢的主要病理類型[6]。Larsen等[8]首次在黑人COVID-19患者中發現此類病變,患者的主要臨床表現為腎病范圍蛋白尿及重度AKI,腎臟病理結果提示塌陷性局灶節段腎小球硬化(FSGS)及彌漫的急性腎小管壞死,APOL1基因分型結果提示患者是G1風險等位基因的攜帶者。隨后,陸續有作者報道了COVID-19患者中塌陷性腎小球病和APOL1的兩個風險位點相關。May等[7]研究顯示,91.7%的塌陷性腎小球病非裔及西班牙裔患者中攜帶APOL1的兩個風險位點,而非塌陷性腎小球病的患者中只有35.6%攜帶兩個風險位點。APOL1基因型與腎臟疾病的關聯以前曾在多種病毒感染中有所報道,如巨細胞病毒、B19副病毒、Epstein-Barr病毒及人類免疫缺陷病毒(HIV)[9]。盡管COVID-19的腎小球損傷與HIV的腎臟損傷病理生理學上有相似之處,但在患者的腎組織中并未如同HIV一樣直接檢測到病毒的存在。目前認為COVID-19導致的腎小球損傷與新冠病毒導致的免疫失調有關,白細胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-10和干擾素(IFN)-γ等細胞因子在COVID-19感染時表達上調[10]。而患者攜帶APOL1的風險位點突變時,IFN與其相互作用,最終導致腎小球上皮細胞自噬功能受損、線粒體功能障礙和細胞損傷[9]。根據既往報道統計分析顯示[6],病理表現為塌陷性腎小球病的患者發病中位年齡為57歲,由于和遺傳背景相關,90%以上的患者擁有非裔血統?；颊吲R床表現為大量蛋白尿及嚴重的AKI。病理結果顯示腎小球簇塌陷伴腎小管損傷,小管間質的損傷程度與發病時間相關,一些患者腎組織中可見淋巴細胞浸潤。免疫熒光通常為陰性。電鏡下,在腎小球基膜(GBM)與毛細血管腔之間,偶見管網狀包涵體(tubuloreticular inclusions,TRI),亦稱“干擾素印跡”(interferon foot-print)。目前尚無證據在塌陷性腎小球病患者直接發現病毒存在,仍需進一步的研究證實新冠病毒與此類病變的關系。此類患者預后較差,大約70%的患者需要維持性透析治療,明顯高于非COVID-19的塌陷性腎小球病患者(30%)[11]。

非塌陷性足細胞病包括微小病變性腎病(MCD)和FSGS,是僅次于塌陷性腎小球病第二常見的腎臟病理損傷類型,亦多見于非裔美國人(75%)。MCD患者電鏡下可見彌漫的足突消失和微絨毛化,其發病機制可能與COVID-19引發的T淋巴細胞活化和細胞因子(如IL-4、IL-10和IFN等)有關,未發現病毒存在的直接證據。有文獻報道1例攜帶高危APOL1基因(G1/G1)風險位點的COVID-19患者發生MCD,腎組織中可見TRI[7,12],提示細胞因子介導的足細胞損傷對易感人群的致病性。FSGS是由多種因素導致的異質性疾病,部分患者的FSGS病變可能繼發于COVID-19之前的基礎疾病(如糖尿病、高血壓等),應注意區分。非塌陷性足細胞病與APOL1高危等位基因的關聯性稍弱,但在非裔美國人和西班牙裔患病人群中的攜帶率仍高達85.7%[6]。其臨床表現與非COVID-19者相似,預后好于塌陷性腎小球病患者,37.5%的患者需要腎臟替代治療,25%的AKI患者腎功能完全恢復,僅6%的患者需要長期血液透析[6]。

膜性腎病

膜性腎病可繼發于病毒感染,有報道發現COVID-19后出現膜性腎病。新冠病毒導致膜性腎病的致病機制仍不清楚,少數患者磷脂酶A2受體抗體陽性,可能與針對病毒性免疫反應失調導致自身抗體的產生有關。但多數患者磷脂酶A2受體抗體為陰性,提示膜性腎病與病毒感染有關。與足細胞損傷不同的是,膜性腎病患者并無明顯的種族傾向性,大多于病毒感染1周后發病。腎臟病理損傷通常為輕到中度,少數病例伴急性小管間質病變。多數專家建議在沒有腎功能下降或其他并發癥的病例中推遲使用免疫抑制。由于目前臨床病例數較少,預后結果相對不詳,部分患者需要透析維持甚至死亡[13]。

神經表皮生長因子樣蛋白1(NELL1)是膜性腎病的一種新發現的抗原標志物。在與NELL1相關的膜性腎病中,NELL1從足細胞脫落,并與針對NELL1的自身抗體結合,形成抗原抗體復合物,定位于GBM。在一項獼猴的體內研究中,觀察者們發現感染新冠病毒后,獼猴腎臟足細胞NELL1基因表達顯著上調;免疫熒光染色顯示,感染組的GBM上可見IgG染色陽性,而健康對照組IgG染色為陰性,這表示COVID-19可能導致獼猴出現NELL1相關的膜性腎病。該研究的發現為膜性腎病的臨床研究提供了新思路[14]。

IgA腎病

IgA是COVID-19病程早期的最主要免疫球蛋白,并且與臨床嚴重程度直接相關[15]。新冠病毒本身與新冠疫苗都會導致臨床IgA腎病的發生[16]。由COVID-19導致的炎癥和細胞因子風暴是觸發易感個體IgA腎病的危險因素。與普通IgA腎病患者相比,COVID-19后的IgA腎病患者發病年齡明顯較大(64.5歲vs34歲)[17],并以男性和白人多見。大部分患者在病毒感染3周左右發病,多伴有AKI。幾乎所有的患者均有血尿及腎病范圍的蛋白尿,約半數患者同時合并有皮膚血管炎的表現。腎臟病理表現與普通IgA腎病相似,光鏡下可見節段硬化、系膜增生及內皮細胞增殖等表現。COVID-19相關的IgA腎病患者腎活檢病理中,新月體等活動性病變出現的概率更高[6]。有報道通過免疫組化在IgA腎病患者腎小管上皮細胞的細胞質發現了新冠病毒顆粒,然而新冠病毒的PCR結果是陰性的[18],提示仍然需要進一步的研究來證實新冠病毒直接導致IgA腎病的可能。大部分患者預后較好,經過積極治療的少部分患者蛋白尿可以完全緩解,多數患者得到了部分緩解。僅有1例患者由于合并感染等原因未能實施更為積極的免疫抑制治療,導致報道時仍未能擺脫血液透析[19]。

抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)相關性腎損害

據報道,巨細胞病毒、Ebstein-Barr病毒和登革病毒與ANCA相關性腎損害有關[20],目前認為COVID-19相關的免疫失調和細胞因子風暴可導致ANCA的產生;另一種相關機制認為由于COVID-19作為第二次打擊,導致易感宿主發病。絕大部分COVID-19后的ANCA相關性腎損害患者臨床表現為嚴重的AKI,通常于感染后1周發病。ANCA類型有差異,MPO-ANCA占43.7%,PR3-ANCA占25%,C-ANCA占12.5%,6.3%的患者同時發現有C-ANCA和P-ANCA,還有6.3%的患者為MPO-ANCA和PR3-ANCA雙陽性,另外有部分患者(6.3%)ANCA陰性[6]。腎組織病理結果顯示腎小球硬化程度輕重不一,部分患者可以同時發現腎小管壞死及間質炎癥浸潤。Uppal等嘗試在患者腎組織中尋找新冠病毒的存在但未有明顯陽性結果的發現[21]。僅有少部分患者可以完全康復,大部分患者持續表現為腎功能不全,另有一小部分患者依賴腎臟替代治療甚至死亡[6]。

抗GBM疾病

美國病理學家Ernest Goodpasture在1919年西班牙大流感流行季首次報道了抗GBM疾病。研究表明[6],抗 GBM 疾病病例在空間和時間上都有集群現象,因此認為特殊基因背景(如DRB1*1501,DRB1*03,DRB1*04)和環境誘因(如感染、吸煙、有機溶劑、腎切除術/體外沖擊波碎石)可能與抗 GBM 疾病的發生有關。在新冠疫情期間,印度欽奈地區由于AKI或急進性腎小球腎炎(RPGN)而進行腎活檢的患者中,抗GBM疾病的發病率較之前增加了68%,活檢病理提示所有患者均見IgG沿GBM呈線樣沉積,并伴細胞性新月體[22]。Prendecki等[23]報道,2019年12月至2020年4月,在英國North West London地區,抗GBM疾病患者數增加,發病率增至既往同期的5倍,從1.5 PPM升至8.0 PPM。

COVID-19引起抗GBM疾病機制尚不明確。新冠病毒可感染肺的內皮細胞,引起局部炎癥和補體活化并損傷內皮細胞,從而導致肺基底膜上隱藏的GBM表位被暴露,刺激漿細胞產生相應的自身抗體,導致抗GBM疾病的發生。其臨床表現通常在新冠感染數天或數周之后出現。多數患者血清中檢出 IgM 或 IgG型抗新冠病毒抗體,病毒RNA多為陰性,提示病毒感染啟動了一種靶向基底膜的異常適應性免疫反應,在急性感染后數天至數周出現顯著的臨床癥狀[22-23]。

值得注意的是,由于新冠病毒具有復雜的轉錄組,與人類蛋白具有分子相似性,因此可以產生多種自身抗體。Babu等[24]報道1例59歲男性患者COVID-19后MPO-ANCA與抗GBM抗體均陽性,腎活檢顯示新月性腎小球腎炎,免疫熒光見GBM的線樣IgG沉積。在接受甲潑尼龍和環磷酰胺靜脈沖擊治療3周后抗GBM抗體轉為陰性;5月后,ANCA和抗 GBM抗體均轉為陰性,治療期間未接受血漿置換和腎臟替代治療。有證據表明,ANCA相關性血管炎(AAV)有時會并發抗GBM疾病,反之亦然。在 AAV 中,被ANCA激活的中性粒細胞釋放的蛋白酶會消化Ⅳ型膠原,導致其α3鏈非膠原區結構域1暴露,被AAV特異性 CD11c+巨噬細胞捕獲并呈現GBM 表位,再被宿主免疫系統識別,從而產生抗GBM抗體[25](圖1)。

圖1 AAV時產生抗 GBM 抗體的機制示意圖[25]

血栓性微血管病(TMA)

多種病毒感染可以誘發TMA,其發病機制可能與攜帶補體基因變異的患者受到感染的二次打擊有關[26]。COVID-19可能導致TMA的潛在機制包括病毒感染活化巨噬和單核細胞,釋放炎癥介質,損傷血管內皮細胞,激活補體、血小板和凝血通路等,導致微血管病變和微血栓形成[27]。目前已經報道的TMA樣病變COVID-19患者均表現為AKI 3期,伴有鏡下血尿及中等量蛋白尿。少部分患者被證實攜帶補體相關基因變異而導致的補體系統功能異常;部分患者血漿C5d水平升高,伴內皮細胞C5b-9沉積。TMA患者的預后較差,在接受依庫利珠單抗和利妥昔單抗等新型生物制劑治療的前提下,仍有2/3的患者無法擺脫透析,23%的患者死亡[6]。臨床上可能對此類患者需要更為積極的干預措施來確保取得相關較好的治療效果。

小結:盡管自新冠病毒大流行以來已有一些關于COVID-19患者腎小球疾病的系列病例和報道,但目前仍缺乏大規模的人群研究,探討COVID-19后腎小球疾病的發病率和流行率。許多腎小球疾病可能與COVID-19僅僅是巧合而非真正相關。仍需進行相應的對照研究來比較非COVID-19及COVID-19患者在臨床、病理和預后方面的差異。另外,在COVID-19流行的情況下,腎小球疾病的治療仍具有挑戰性。在COVID-19后如何進行免疫抑制治療,僅通過抗病毒治療能否改善COVID-19相關的腎小球疾病的預后,還是需要額外的免疫抑制治療,治療藥物的類型、劑量、免疫抑制的持續時間和長期療效都需要相應的研究證據來明確并進一步探討。上述問題均進行更大規模的前瞻性研究,以更好地了解COVID-19相關腎小球疾病的臨床特征、流行病學特點和預后。

目前已有臨床報道發現COVID-19患者可發生多種的腎小球疾病。每種疾病過程的潛在機制仍不清楚,很可能是多種因素共同導致。高炎癥狀態和病毒的直接細胞毒性可能是足細胞損傷的原因,尤其是高風險的APOL1基因型攜帶者。免疫失調可能誘發或揭示某些自身免疫過程,例如膜性腎病、IgA腎病、ANCA相關性腎損害。臨床醫生在判斷腎小球疾病與COVID-19之間可能的因果關系時,應考慮腎臟表現的起始時間、病變類型、病變的慢性化程度及病理生理學的合理性。不同種類腎小球病變患者遠期預后仍有待觀察和隨訪。