腎移植等待者繼發性甲狀旁腺功能亢進的治療研究進展

張玉帥 綜述 邊學海 審校

繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)是終末期腎病(ESKD)患者最常見的并發癥之一。我國大多數腎移植等待者在等待腎源時需要進行長時間透析,持續升高的甲狀旁腺激素(PTH)可能直接或間接對腎移植受者造成不利影響。長時間的透析后忽略對SHPT的管理,也與腎移植受者再次出現或持續的甲狀旁腺功能亢進(THPT)有關。腎移植術前調控好PTH水平能更有效地利用有限的供腎資源,提高腎移植的療效。本文就PTH水平對腎移植的影響及腎移植等待者SHPT的治療時機和方案進行綜述。

PTH對腎移植的影響

諸多研究已表明過高或者過低的PTH都會對腎移植造成不利影響,無論是對移植腎還是與相關合并癥,都與腎移植受者的生活質量與遠期預后相關。

PTH對移植腎的影響腎移植早期受者的主要死亡原因是移植腎急性排斥反應(AR)、移植腎功能延遲恢復(DGF)及感染,遠期死亡原因主要是腎移植失功。大多數的研究支持移植前高水平的PTH會直接對腎移植后早期和晚期造成不利影響。Callender等[1]通過研究913例腎移植的受者發現,術前PTH≥6倍正常值上限與移植腎失功有關,而腎移植前PTH≥9倍正常值上限的13例患者中4例出現了移植腎失功,8例出現了不同程度的并發癥,其中包括感染、DGF及AR等。另有一項回顧性研究發現,腎移植前血清PTH水平升高與移植腎衰竭風險增加相關,其還認為在更大樣本的研究中PTH水平可能與AR有關[2]。移植腎失功的主要原因是免疫因素,但血供問題也有重要影響,有研究提出高水平PTH(810 pg/mL)造成的血管鈣化使移植腎失功風險增加了一倍[2]。所以,移植前PTH可能直接影響腎移植預后。當然也有研究提出不同的意見。Molnar等[3]等進行了一項回顧性研究后,認為即使PTH>800 pg/mL,也與腎移植失敗、DGF和AR等沒有明顯的統計學關系,而這一數值通常為甲狀旁腺切除術(PTX)的指證。

大多數受者在進行腎移植后,即便血鈣、血磷明顯改善,PTH并不能恢復正常水平[4],考慮到腎移植術后THPT本身也會對移植腎造成不利影響,而可以明確的是移植前的PTH水平與移植后的PTH水平密切相關,可能因為腎移植只對彌漫增生性的甲狀旁腺有作用,而與結節增生性的關系不密切,故近一半的患者腎移植后仍會發生甲狀旁腺功能亢進[5]。因此,移植前的高水平PTH也會間接通過移植后PTH水平或高鈣血癥進而影響腎移植預后。

PTH與合并癥的關系SHPT與腎移植后受者的骨代謝紊亂、心血管疾病、糖尿病等合并癥有關。多數研究認為PTH水平與腎移植合并癥的關系呈現“U”形,即高水平和低水平PTH都與腎移植合并癥有關[2,6-7]。

移植后骨代謝紊亂 PTH常作為骨代謝的重要指標,雖然多數腎移植能有效解決高PTH水平,但有研究認為即便腎移植前SHPT患者進行了藥物治療[8],移植后1年時的PTH仍與移植前的PTH水平呈正相關[2]。Cruzado等[9]研究發現,腎移植等待者行PTX后,骨轉化標志都有明顯改善,且股骨頸的骨密度顯著增加,而持續高水平的PTH是等待者骨量丟失進而骨質疏松的重要原因。但PTH水平并不是越低越好,較低的PTH水平可能造成低轉化性骨病,有研究隨訪19例術前存在嚴重SHPT并行PTX的腎移植等待者后,發現有90%的患者發生了低轉化性骨病[6]。由此可見,腎移植前高水平PTH對骨代謝的影響可能不會隨著腎移植后腎功能的恢復而改善,而低水平PTH也會對患者骨代謝造成不利影響。

移植后心血管疾病 PTH可能具有變時變力作用影響心率和冠脈血流,參與心肌肥厚和動脈粥樣硬化的發生[7]。而過低的PTH也不利于心血管系統,Hernandes等[6]對19例患者的隨訪中發現,PTX后PTH過低也與血管鈣化發生相關。有學者發現移植前低水平的PTH和移植前未接受PTX都與心血管事件的增加有關[10]。這些研究都表明過高或過低的PTH與腎移植等待者移植后的心血管事件有關聯。

移植后糖尿病 越來越多的研究認為,PTH與糖尿病的發生進展有一定關聯,高PTH水平可能會影響細胞內鈣離子而造成胰島素釋放受損[11];PTH可能還參與了糖尿病患者的胰島素抵抗.[12]。Sinangil等[13]對420例腎移植受者隨訪后發現,移植前SHPT是移植后新發糖尿病的預測因素,高于正常值上限2倍的PTH水平與腎移植后新發糖尿病有顯著關系[14]。因此,移植前PTH既影響移植前糖尿病的進展也與移植后新發糖尿病有關。

腎移植等待者SHPT的管理

諸多研究表明腎移植前SHPT的嚴重程度與移植腎失功和THPT有密切聯系,所以建議在控制好PTH水平后進行腎移植[15]。但是,目前腎移植等待者的PTH管理存在相應問題,臨床應用最多的是改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)[16]建議將透析患者(慢性腎臟病5D期)血清PTH水平維持在正常上限的2～9倍,相比之下,日本透析治療學會[16]將PTH定為60～240 pg/mL(正常值上限的2～4倍),獲得了比歐美透析人群更好的存活率[17],由此可見,在等待腎源時透析的腎移植等待者將PTH保持在較低水平可能有更好的遠期獲益。另外,有研究認為因為存在更多的氧化型PTH、長C端PTH及器官對PTH的抵抗等因素,使得ESKD患者血清測得的PTH可能高估了其真正的生物活性[18],因此,PTH調控范圍較為寬泛。但是,國內多數患者PTH控制仍未能達標,一項研究[4]顯示我國透析患者的PTH達標率在6成左右,而對血鈣、血磷的控制更差。這些都成為了腎移植等待者PTH管理的重要問題。

雖然有研究[19]認為腎移植前后進行PTX并不影響腎功能,但該研究未考慮擬鈣劑的使用。有人提出西那卡塞的使用可能掩蓋了嚴重的SHPT,而這與移植后的THPT有關[20],所以有研究建議將停用擬鈣劑2～4周后測量的PTH水平作為腎移植預后評估的指標[21]。同時,由于ESKD患者腎臟清除能力減弱,故一般將移植受者PTH水平恢復的時間放寬到1年,否則需要進行更多的藥物治療[21]。移植后應及時監測 PTH 水平,尤其是術前未進行PTX的患者,有研究推薦該目標水平應為正常上限的1～2倍[22]。

腎移植等待者SHPT的治療時機與選擇

目前腎移植等待者SHPT的治療爭議在于治療時機和治療手段的選擇,選擇合適的SHPT治療時機與方式對移植腎和受者的長期預后有重要意義。

治療時機及藥物治療腎移植等待者的SHPT治療時機仍沒有統一的共識,但美國多數腎移植中心41%受訪者傾向PTH>800 pg/mL可能會對腎移植造成不利影響危及移植腎的存活[23]。SHPT常用的藥物治療方法有磷酸鹽結合劑、維生素D受體激活劑和擬鈣劑,一般認為血鈣不高血磷正常時,以活性維生素D及其類似物為主,血鈣不高可選用或聯合擬鈣劑,血鈣升高時以擬鈣劑為主,不存在高鈣高磷時選用或聯合活性維生素D及其類似物[24]。但是活性維生素D及其類似物過早或過量的使用會增加體內鈣磷負荷、心血管鈣化及心血管事件的發生風險[25]。擬鈣劑在患者沒有低鈣血癥時可能是更優選擇,但擬鈣劑的應用使得嚴重的SHPT患者才會選擇PTX[26],在一定程度上延誤了那些本該盡早選擇手術治療的SHPT患者,同時帶來了一定經濟負擔。另外西那卡塞等應用于腎移植后的SHPT仍存在爭議,一方面缺乏美國食品和藥物管理局(FDA)該適應證的批準[24];另一方面,移植前嚴重的SHPT患者并未因接受藥物治療而改善移植后PTH水平[6],有研究表明移植前使用西那卡塞與發生結節性增生相關[27],透析3年以上并且使用藥物控制SHPT的患者在腎移植后更容易發生THPT[15]。相比之下,手術治療對那些嚴重的SHPT或經歷了長時間透析的患者更為有效。

手術治療一般認為,PTH持續>800 pg/mL或當彩超顯示甲狀旁腺長徑>1 cm或者體積>500 mm3時提示甲狀旁腺內部可能存在結節性增生,通常難以通過藥物控制需要手術治療[17]。所以,對于嚴重的SHPT患者,應該在腎移植前進行PTX以防止移植后行PTX造成持續的低鈣血癥和腎功能惡化[28]。另有研究認為,當腎移植等待者在未使用擬鈣劑的情況下PTH>1 000 pg/mL或者在使用擬鈣劑的情況下PTH>500 pg/mL時,提示腎移植后的改善較難,建議在移植前行PTX[21]。一項對比腎移植前后行PTX療效的研究更推薦腎移植等待者在腎移植前行PTX,否則也應在腎移植后1年內行PTX[29]。美國內分泌外科醫師協會《繼發性和三發性甲狀旁腺功能亢進外科處理指南》也新增了對腎移植后1年內進行PTX的強烈推薦[30]。但相比于腎移植前行PTX,腎移植后1年內行PTX可能與移植腎功能受損相關[31]。許多研究顯示SHPT患者PTX后死亡率顯著降低,雖然這種生存益處尚未被證明在腎移植等待者中也是如此,這可能和腎移植后礦物質代謝調節的改善有關[17],但是腎移植術后大部分PTH仍然不達標,嚴重影響腎移植等待者的遠期預后。因此,重視腎移植等待者早期適時進行PTX顯得至關重要。

PTX已被證實能降低ESKD患者心血管事件的發生和死亡率[17,30],并已證實腎移植前行PTX可降低腎移植失敗的風險。另一方面,PTX在恢復正常血鈣和PTH以及增加股骨頸骨密度方面更優于西那卡塞等藥物治療,且從長期來看對患者更有經濟效益[7,23]。因此,有研究建議在腎移植前進行PTX。

PTX也存在相應的問題,據報道,多達14%的病例有異位甲狀旁腺,這會影響手術的效果和優勢[21]。術前利用超聲和99mTc-Sestamibi放射性核素掃描可以檢測異位的甲狀旁腺組織并確定攝取量最低的甲狀旁腺,降低術后的復發概率[17]。另外,手術的主要弊端就是可能出現的甲狀旁腺功能低下及低鈣血癥,有報道PTX后低鈣血癥發生率為77.6%[32],其中嚴重低鈣血癥發生率為29.6%,有研究者認為過低的PTH水平會使患者從高轉化性骨病轉為低轉化性骨病[10,33],同時增加心血管不良事件發生率,進而影響腎移植受者的遠期預后及生活質量。甲狀旁腺次全切或近全切在控制有SHPT的腎移植受者的高鈣血癥中更有優勢[7,30,34],不推薦不含甲狀旁腺自體移植(AT)的PTX[30]。國內專家建議有腎移植意愿的年輕受者應考慮PTX+AT[35]。

治療技術路線藥物治療和手術治療SHPT各有優劣(表1)。對于腎移植等待者來說,應盡早控制SHPT,對于SHPT較輕經濟條件較好且短期內有移植可能的患者,可根據鈣磷離子水平選用藥物治療,但在腎移植術后應更加密切監測PTH及鈣磷等骨代謝標志物,以期獲得更好的腎移植效果;若患者經濟條件不允許或者等待移植的時間較長,一般認為透析時間超過3年者,應盡早行手術治療,避免不必要的經濟消耗和腎移植后PTX可能;嚴重的SHPT,或者在等待腎源透析期間對藥物不敏感的患者,應盡早手術。除了必要的生化檢測,手術前還應進行核素掃描降低復發可能(圖1)。

圖1 腎移植等待者SHPT治療技術路線

表1 手術與藥物治療SHPT的優劣

小結:盡管相關指南對腎移植前PTH水平尚無明確的推薦控制范圍,也未對腎移植前SHPT治療時機與治療方案的系統說明,但是考慮到移植前的PTH與腎移植預后的密切聯系,腎移植前應該對PTH進行密切監測,對于經濟狀況較好的輕癥SHPT腎移植等待者可先選用藥物治療,根據鈣磷水平決定藥物的應用,但在腎移植后尤其是在透析期間僅接受擬鈣劑治療的腎移植等待者嚴密監控PTH及鈣磷水平,若患者出現相關合并癥或短期內有腎移植機會更推薦手術治療;嚴重的SHPT患者應盡早手術治療,術式更多采用PTX+AT。目前仍需要更多的研究證實腎移植前PTH治療的臨界值,尤其是不使用擬鈣劑情況下的PTH。