甲狀腺微小乳頭狀癌復發危險因素的網狀Meta 分析

齊 鵬, 孟憲瑛, 樸美花, 張 強

（1. 吉林大學第一醫院普通外科中心甲狀腺外科，吉林 長春 130021； 2. 吉林大學第一醫院麻醉科，吉林 長春 130021）

近年來，隨著甲狀腺癌的發病率逐漸升高，甲狀 腺 微 小 乳 頭 狀 癌 （papillary thyroid microcarcinoma，PTMC） 的發病率也呈上升趨勢［1］。PTMC 是指直徑<1 cm 的甲狀腺乳頭狀癌，占甲狀腺乳頭狀癌的30%~50%［2-3］。由于PTMC通常預后較好，因此對于PTMC 的過度診斷和過度治療等問題成為研究熱點［4-9］。日本內分泌外科協會［6］建議成年PTMC 患者應接受主動監測管理。最新的美國甲狀腺協會指南［9］也建議將主動監測推薦為低風險PTMC 的替代方案。

主動監測的診療方案需要臨床醫生能夠明確腫瘤的各項特征與預后之間的關系，目前關于PTMC 的腫瘤特征與不良預后之間關系的研究［10-11］較多。研究［11-13］顯示：PTMC 患者手術治療中進行預防性淋巴結清掃時，淋巴結轉移率為42.4%，而淋巴結轉移通常與PTMC 的復發有密切關聯。貝葉斯網狀Meta 分析法可同時比較3 種或3 種以上干預措施，綜合直接和間接比較的證據，估算網絡中各干預措施間的相對效果，較單一的直接或間接估算結果更為精確，同時還可對干預措施的排序和等級進行估算［14-15］。本研究采用貝葉斯網狀Meta 分析方法，對大樣本臨床數據進行分析，探討影響PTMC 復發的危險因素，并對其進行排序。有助于個體化制訂PTMC 患者的診療方案并進一步促進PTMC 治療的標準化，為PTMC的臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究注冊本研究遵循最新的系統綜述和Meta 分析方案首選報告項目指南（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses，PRISMA）［15］，已于約克大學國家健康研究所綜述與傳播中心的 PROSPERO 數據庫中注冊（CRD42022329023）。

1.2 研究策略和納入及排除標準檢索 PubMed、EMBase、Web of Science 和Elsevier Science Direct數據庫，采用主題詞與自由詞相結合的檢索策略，檢索時限為建庫起始時間—2022 年4 月。檢索詞：papillary thyroid microcarcinoma 和recurrence。本研究對部分摘錄論文的參考文獻及現有綜述進行人工檢索，查找上述數據庫檢索中未發現的研究。使用PICOS 工具制定文獻的納入標準：①Participants（P）：確診為PTMC 并接受手術治療的患者；②Intervention（I）：具有各種與PTMC 復發相關因素（如年齡、性別、腫瘤大小、甲狀腺外擴張和遠處轉移） 的復發患者；③Comparator（C）：具有上述臨床特征的非復發患者；④Outcomes（O）：評估上述臨床特征是否影響PTMC 復發率；⑤Study type（S）：病例對照研究和回顧性隊列研究。排除標準：不符合上述納入標準的研究。

1.3 質量評估和偏倚采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評估納入研究的質量。NOS 評分≥6 分的研究為高質量研究，納入NOS 評分超過6 分的研究，同時評估所納入研究的發表偏倚。

1.4 數據提取提取納入研究中第一作者、來源、發表年份、隨訪時間、平均復發時間、患者統計數據、腫瘤特征、復發患者人數、組織背景（甲狀腺炎或Graves ?。┖褪中g相關信息等數據內容。由2 名研究員獨立進行質量評估，第3 名研究員在出現分歧時參與決策。

1.5 統計學分析采用Review Manager 5.3 軟件進行Meta 分析和異質性檢驗，以比值比（odds ratio，OR）和95%置信區間（confidence interval，CI） 表示，I2值判斷研究間異質性并選擇效應模型。采用ADDIS. 1.16.8 軟件進行貝葉斯網狀Meta 分析，篩選影響PTMC 復發的危險因素。ADDIS 是一種非編程軟件，依據貝葉斯方法，采用馬爾科夫鏈-蒙特卡洛隨機效應模型對數據進行先驗和評估，從而進行網狀Meta 分析。初次迭代設定為50 000 次，比較隨機效應模型和固定效應模型的偏差信息準則值判斷模型的擬合程度。采用一致性和不一致性效應模型驗證貝葉斯網狀Meta分析的可信度，一致性效應模型為參與比較的影響因素之間直接和間接比較得到一致的結果，不一致性效應模型與其相反，一致性和不一致性效應模型結果和方差參數差異較小則可進一步證實網狀Meta 分析結果的可信度。采用節點拆分模型檢驗拆分節點上的直接和間接比較數據評估Meta 分析一致性，結果無差異則表明其具有一致性。以P<0.05 為差異有統計學意義。采用潛在比例降低系數（potential scale reduced factor，PSRF） 檢驗網狀Meta 分析收斂性，若PSRF 值接近于1 且達到穩定時，表明建立的模型收斂性良好，得出的結果可信度較高。采用數字化量表法將影響PTMC 復發危險因素的百分率由高到低進行排序。

2 結 果

2.1 納入研究的文獻特征共檢索出2 287 篇文獻，剔除重復發表和不符合納入要求的文獻2 273 篇，最終納入14 項研究并描述其基本特征。共報道7 834 例PTMC 患者接受了手術治療，其中302 例患者在隨訪中出現淋巴結復發、局部甲狀腺床復發或遠處轉移復發。所有研究無發表偏倚。見圖1。

2.2 Meta 分析和異質性檢驗納入的影響因素中包括性別、年齡、多灶性、腫瘤大小、甲狀腺外擴展、淋巴結轉移、血管侵犯、病灶和腺體的組織學背景、放射性碘治療、淋巴結清掃、手術切緣和甲狀腺切除范圍相關危險因素。經Meta 分析獲取各影響因素的相關性，網狀Meta 分析進行排序后，共得出6 個影響PTMC 復發危險因素。年齡［OR=0.72，95%CI：0.55~0.95］、多灶性［OR＝1.47，95%CI：1.15~1.88］、腫瘤直徑>5 mm［OR=1.54， 95%CI： 1.15~2.06］、 腺外侵犯［OR=1.79，95%CI：1.36~2.35］、淋巴結轉移［OR=0.21，95%CI：0.13~0.34］ 和血管侵犯［OR=2.63，95%CI：1.25~5.57］ 與PTMC 復發有相關關系（P<0.05）。性別、病灶組織學背景、腺體組織學背景、放射性碘治療、手術切緣及甲狀腺切除范圍與PTMC 復發無明顯相關性（P>0.05）。見表1。

表1 納入研究的特征和質量評價Tab. 1 Characteristics and quality evaluation of included studies

對于I2值>50%的危險因素進行異質性分析，若分別排除CREACH 等［23］和SUGITANI 等［8］的研究，淋巴結轉移因素的I2值為25%和50%；若同時排除此2 項研究，其I2為10%，提示可能為樣本量或文章質量與其他研究存在一定的差異。若排除CHOW 等［22］和CREACH 等［23］的研究，放射性碘治療因素的I2值為0，表明未接受過放射性碘治療的PTMC 患者更易復發（OR=2.85，95%CI：1.78~4.56，P<0.01），提示此2 項研究中納入患者的臨床特征差異性較大。此外，淋巴結清掃與PTMC 復發具有相關關系（OR=4.70，95%CI：1.93~11.41，P=0.000 6），此結果與臨床經驗不符。通過查閱原始文獻可知該項研究中患者大多有嚴重的頸淋巴結轉移，因此可等同于淋巴結轉移。見圖2。

圖2 PTMC 復發危險因素森林圖Fig. 2 Forest plots of risk factors of PTMC recurrence

2.3 網狀Meta 分析PTMC 復發的危險因素網狀Meta 分析年齡、多灶性、腫瘤直徑>5 mm、腺外侵犯、淋巴結轉移和血管侵犯危險因素相關研究，按PTMC 復發危險因素的百分率由高到低排序依次為淋巴結轉移、血管侵犯、腫瘤大小>5 mm、年齡、腺外侵犯和多灶性。見表2 和圖3。

表2 PTMC 復發危險因素排序Tab. 2 Ranking of risk factors of PTMC recurrence

圖3 危險因素的網狀Meta 分析Fig. 3 Net Meta-analysison risk factors

2.4 網狀Meta 分析一致性檢驗和收斂性分析與淋巴結轉移比較，腺外侵犯和多灶性不一致性效應模型檢驗差異均有統計學意義（P<0.05），腺外侵犯、多灶性、年齡和腫瘤大小一致性效應模型檢驗（OR＝0.57，95%CI：0.37~0.83） 差異均有統計學意義（P<0.05），提示網狀Meta 分析結果具有可信度。 一致性效應模型（OR=1.88，95%CI：1.18~3.01）和不一致性效應模型（OR=0.58，95%CI：0.38~0.84）的方差參數相近，提示網狀Meta 分析結果具有可信度。節點拆分模型檢驗，每2 個參與比較的危險因素間直接比較和間接比較無顯著差異（P>0.05），表明網狀Meta 分析結果具有可信度。模型收斂性PSRF值均<1.00，提示網狀Meta 分析模型具有良好的收斂效率，可信度較高。見圖4、表3 和表4。

表3 2 種效應模型的方差參數Tab. 3 Variance parameters of two effects models

表4 節點分割模型評估PTMC 復發危險因素一致性Tab. 4 Consistency of risk factors of PTMC recurrence assessed by nodal segmentation model

圖4 2 種效應模型檢驗PTMC 復發危險因素一致性Fig. 4 Consistency of risk factors of PTMC recurrence tested by two effect models

3 討 論

甲狀腺癌已成為內分泌系統中最常見的惡性腫瘤，PTMC 所占百分率呈上升趨勢［1］。目前關于PTMC 的最佳治療方案尚未完全闡明［11，28-30］。研究［31］顯示：甲狀腺乳頭狀癌初診手術后的復發率為 8%~23%，與甲狀腺乳頭狀癌比較，PTMC的復發率明顯降低。本研究結果顯示：納入的14 項研究中共有7 834 例PTMC 患者，經治療后復發的患者302 例，每項研究的獨立復發率為2%~14%，整體平均復發率為 3.85%。盡管大部分PTMC 患者預后良好，但仍有部分患者發生復發或遠處轉移等不良預后。CHOW 等［22］研究表明：經手術治療和放射治療后，PTMC 患者的死亡率為 1%，淋巴結轉移率為 5%，遠處轉移率為2.5%。闡明PTMC 的腫瘤特征與預后之間關系是主動監測能否成功的關鍵。本研究結果顯示：年齡、多灶性、腫瘤大小、腺外侵犯、淋巴結轉移和血管侵犯為PTMC 復發的危險因素。LEE 等［13］認為淋巴結轉移是PTMC復發的危險因素，CHO 等［27］認為年齡與 PTMC 復發有關，CHOW 等［22］認為年齡與PTMC 復發無相關性。部分研究通常會受樣本大小的限制而導致研究結果出現偏差。因此，進行大樣本量的Meta 分析具有一定的必要性。此外，對于放射性碘治療、淋巴結清掃、手術切緣和甲狀腺切除范圍等影響因素相關治療方法的評估不應僅關注復發率，還應關注其臨床特征。接受頸側淋巴結清掃術的患者病情更為嚴重，由其自身的疾病特點造成PTMC 復發率升高。研究［32］顯示：男性、腺外侵犯、淋巴結轉移、腫瘤大小>2 cm、遠處轉移和甲狀腺次全切除是甲狀腺乳頭狀癌復發的危險因素，但年齡和多灶性非甲狀腺乳頭狀癌復發的危險因素。這與本研究結果不同，間接證實了PTMC 與甲狀腺乳頭狀癌存在一定的差異，提示需對PTMC 單獨關注。

本研究結果顯示：PTMC 復發百分率排序依次為淋巴結轉移、血管侵犯、腫瘤大小>5 mm、年齡、腺外侵犯和多灶性。淋巴結轉移是PTMC復發最大的危險因素，其次為血管侵犯。甲狀腺乳頭狀癌早期易發生淋巴轉移，而PTMC 中央區淋巴結轉移率可達 21.4%~60.0%［4，22，33］。因此，PTMC 患者手術時應同時行中央淋巴結清掃術。研究［34-37］顯示：常規頸部中央清掃術可減少PTMC 復發、提高治療效果、降低術后甲狀腺球蛋白水平和降低初次手術后疾病的發病率。但更大范圍的手術可能會增加永久性甲狀旁腺功能減退和喉返神經麻痹等手術并發癥的發生風險［38-40］。

淋巴結轉移、血管侵犯、腫瘤大小>5 mm、年齡、腺外侵犯和多灶性為PTMC 復發的危險因素。臨床醫生可以考慮給予PTMC 患者常規的中心區淋巴結清掃術防止疾病復發，并根據危險因素分層制訂個體化治療方案。