基于數據挖掘的聶惠民治療小兒咳嗽用藥規律研究

晏蔓柔，趙冀校，王振東，張耀東，郭華

北京中醫藥大學，北京 102488

咳嗽是小兒常見臨床疾病，以咳嗽或咳痰為主要癥狀，西醫學稱急性支氣管炎、小兒慢性咳嗽[1]。本病一年四季均可發生，以冬春二季多見；中醫認為，咳嗽病機為肺失宣肅、肺氣上逆，病因為外邪侵襲肺臟或臟腑內傷[2]。聶惠民教授是著名傷寒學家，全國名老中醫、首都國醫名師，第二、三、四批全國名老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，從事中醫教學、臨床、科研工作近60年，在小兒肺系疾病論治方面有豐富的臨床經驗。目前，尚未有系統性總結用藥規律的研究。本研究收集聶惠民教授治療小兒咳嗽的臨床病例，采用描述統計、層次聚類、流年變化分析、核心處方分析等多維度分析方法對其用藥規律進行分析，為臨床治療小兒咳嗽提供思路。

1 資料與方法

1.1 數據來源

收集聶惠民教授1998年8月-2005年12月于北京中醫藥大學國醫堂、中國中醫科學院望京醫院、航天中心醫院治療的小兒咳嗽病歷。

1.2 篩選標準

納入標準：①符合《中醫兒科學》[1]的小兒咳嗽診斷標準的醫案；②醫案診療信息及過程完整；③采用中藥處方治療有效的驗案。排除標準：①中藥處方不完整的醫案；②采用中成藥治療的醫案；③西醫診斷伴有其他疾病的醫案。

1.3 數據提取與規范

收集患兒的基本信息和中藥處方信息，包括年齡、性別、診斷、癥狀、處方、組成等，建立聶惠民教授治療小兒咳嗽數據庫。由2人根據2020年版《中華人民共和國藥典》[3]和《中藥學》[4]將中藥名稱進行規范處理，如：“雙花”規范為“金銀花”、“川貝”規范為“川貝母”、“杭芍”規范為“白芍”等；對于同種中藥的不同炮制品種予以保留，如“甘草”“炙甘草”等；對醫案中的常用合稱進行拆分，如“炒三仙”錄入為“炒山楂”“炒神曲”“炒麥芽”。由2人根據《中醫兒科學》[1]、《中醫診斷學》[5]、《中醫臨床常見癥狀術語規范》[6]對癥狀名稱進行規范化處理，統一臨床表現，如“納少”“納差”“納呆”統一為“納呆”；對于復合癥狀進行拆分，如“咽干痛”拆分為“咽干”“咽喉痛”。

1.4 數據分析

1.4.1 處方

應用古今醫案云平臺V2.3.7、R-Studio3.6.2、Mul-Charts1.8進行數據分析及可視化展示。利用古今醫案云平臺V2.3.7“中藥屬性”模塊進行藥性、藥味、歸經統計。藥性包括大寒、寒、微寒、大熱、熱、溫、微溫、涼、平，藥味包括酸、微酸、苦、微苦、甘、微甘、辛、微辛、咸、澀、淡。歸經共用十二經絡。利用“統計分析”模塊，對處方中藥數據進行頻次統計，并對中藥劑量進行統計分析。

在R-Studio3.6.2中運用層次聚類算法，對上述30味中藥進行層次聚類分析，生成聚類圖；運用Apriori算法分析中藥在小兒咳嗽治療中的明確規則，獲得核心方藥。

逐年計算上述30味中藥當年頻次占比，以數據表形式記錄、合并，將數據表導入Mul-Charts1.8形成流年變化圖，其中持續占比較高的中藥可能為治療咳嗽的核心中藥，可以體現聶惠民教授的基本用藥思路；占比逐年增加或減少的中藥可體現聶惠民教授學術思想演變情況。

1.4.2 兼癥-中藥

卡方檢驗主要用來推斷2個總體率或構成比之間有無差別，根本思想在于比較理論頻數和實際頻數的吻合程度或擬合優度[7]。應用古今醫案云平臺V2.3.7“卡方檢驗”模塊，將臨床表現與中藥進行卡方檢驗，P＜0.05表示兩者關系密切。將結果導出到Excel表格，進一步篩選排列，得出聶惠民教授治療兼癥的中藥組合。

2 結果

根據上述方法，納入處方618首，涉及藥物113味，總用藥頻次9 376。

2.1 藥物屬性特征

藥物屬性特征雷達圖見圖1。聶惠民治療小兒咳嗽處方中用藥以微寒、平、寒性居多，其中以微寒最多，使用頻次2 517；藥味以苦、甘、辛味居多，其中以苦味藥最多，使用頻次4 369；藥物歸經以肺經、胃經、心經、脾經、肝經、腎經居多，其中以肺經藥最多，使用頻次為4 955。

圖1 618首聶惠民教授治療小兒咳嗽處方藥物性味歸經分布

2.2 高頻藥物

對618首處方的中藥數據進行頻次統計及劑量分析，頻次≥68的藥物有30味，見表1。其中單味中藥用藥頻次最多為柴胡，使用頻次達535，使用頻率達86.57%。

表1 618首聶惠民教授治療小兒咳嗽處方高頻藥物（頻次≥68）

2.3 聚類分析

對618首聶惠民教授治療小兒咳嗽處方中頻次≥68的30味高頻藥物進行層次聚類分析，結果顯示，30味高頻藥物可聚類成5個群組，第1組：玄參、金銀花、連翹。第2組：柴胡、黃芩、牡蠣、龍骨、白芍、炙甘草、甘草、川貝母、桔梗。第3組：地骨皮、桑白皮、板藍根、百部、苦杏仁。第4組：陳皮、麩炒枳殼、麥冬、法半夏、廣藿香、紫蘇梗、枇杷葉、桑葉。第5組：炒六神曲、炒麥芽、炒山楂、雞內金、太子參。聚類分析見圖2。

圖2 618首聶惠民教授治療小兒咳嗽處方高頻用藥聚類圖譜（頻次≥68）

2.4 關聯分析

利用Apriori算法對納入的618首處方涉及藥物進行關聯規則分析。排名前10位的頻繁項集為柴胡、川貝母、甘草、桔梗、牡蠣、黃芩、白芍、炙甘草、龍骨、連翹。設置支持度=0.4，置信度=0.6，提升度＞1，共發現601條關聯規則，選擇支持度排名前30位的關聯規則進行可視化展示，見圖3，可見柴胡、川貝母、桔梗、黃芩、甘草、炙甘草、牡蠣、龍骨、白芍關聯度最強。

圖3 618首聶惠民教授治療小兒咳嗽處方藥物關聯規則（支持度≥0.4，置信度≥0.6）

2.5 流年變化分析

前30味藥物流年變化圖見圖4，結果顯示，使用頻率前9位的中藥（川貝母、甘草、桔梗、柴胡、牡蠣、黃芩、白芍、炙甘草、龍骨）在1998-2005年總體上持續占比較高，此外，百部占比在1998-2005年持續減少，而炒六神曲、炒麥芽、炒山楂在1998-2005年占比逐漸增加。

圖4 618首聶惠民教授治療小兒咳嗽處方高頻藥物流年變化（前30位）

2.6 兼癥-中藥分析

在古今醫案云平臺運用“卡方檢驗”，對臨床表現-中藥進行分析，取P＜0.05的組合，以臨床表現的頻次為主要關鍵詞降序排列，以P值為次要關鍵詞升序排列，篩選頻次≥14的臨床表現，見表2。

表2 618首聶惠民教授治療小兒咳嗽處方兼癥-中藥卡方檢驗

3 討論

聶惠民教授認為，百病生于郁，除情志不舒、氣機郁滯導致狹義郁證外，外在致病因素導致人體陰陽氣血不和而產生的病變為廣義郁證，咳嗽的病機與郁相關[8]。外邪侵犯肺系，表衛郁閉，肺氣不宣，表里氣機升降出入受阻，發為咳嗽。臟腑氣機紊亂亦致咳嗽，脾胃是臟腑氣機升降之樞紐，中焦氣機升降紊亂，致肺氣失暢，發為咳嗽；《素問·禁刺論篇》“肝生于左，肺藏于右”，肝屬木主生發，肺屬金主肅降，肝肺氣機升降相因。肝氣疏泄失職，累及于肺，亦可使肺失宣降，發為咳嗽[9]。故聶惠民教授認為咳嗽病機責之于氣機郁滯。

《幼科要略》言：“襁褓小兒，體屬純陽，所患熱病最多?！毙壕哂嘘柖嚓幧?、陽相對有余的生理特點，故小兒發病征象多為陽、熱、實等表現。聶惠民教授結合小兒生理特性并謹遵“熱者寒之”治則，臨證用藥多用微寒、平、寒之品，藥味選用苦、甘、辛味，苦味降泄，辛味發散，《湯液經法》中五味配伍有“苦甘化咸”“咸辛除滯”[10]。此處“滯”泛指氣血津液運行不暢，即“郁”的征象。因而從藥味配伍可以看出聶惠民教授起手之法為解郁調暢氣機，氣機樞運則肺氣易復。

咳嗽與多個臟腑功能失調有關，《素問·咳論篇》言：“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也?！甭櫥菝窠淌谥斪窠浿?，用藥歸經以肺經最多，其次是胃經、脾經、心經、肝經、腎經?！峨y經·六十九難》中言：“虛者補其母，實者瀉其子”，肺為金臟，依據五行生克制化關系，對于肺金不足，“虛者補其母”即“培土生金”之法，多用歸脾胃二經藥物；對于肺金過旺，“實者瀉其子”，肺熱內蘊易灼肺陰，用歸腎經藥物以滋陰瀉肺火，歸肝經藥物以疏木使肝氣舒暢，肝肺氣機升降順暢。

通過高頻中藥分析可知，聶惠民教授治療小兒咳嗽常用高頻中藥組成的處方有小柴胡湯、桔梗湯、芍藥甘草湯、瀉白散、保和丸。柴胡、黃芩、甘草為小柴胡湯基本藥物，可清疏少陽邪熱；苦杏仁、桔梗、麩炒枳殼宣降肺氣，諸藥共用以解上焦肺氣郁滯，使肺氣暢達。肺氣失宣肅之令，氣郁津停，郁而化熱，煉液成痰，故聶惠民教授用川貝母、桔梗、甘草、百部、陳皮、龍骨、牡蠣化痰止咳；金銀花、連翹質體輕揚，芳香疏透，解外邪之郁閉；桑白皮、地骨皮為瀉白散主藥，《小兒藥證直訣》云：“瀉白散（又名瀉肺散）治小兒肺盛，氣急喘嗽?！敝荚谇鍨a肺熱。玄參、板藍根、麥冬清肺熱、滋陰生津，防止邪熱灼傷肺津；炒山楂、炒六神曲、炒麥芽、雞內金、太子參消食和胃、健脾助運化。聶惠民教授使用藥物平均劑量多在10 g以內，藥量輕清有利于走上焦，且小兒臟氣清靈，隨撥隨應，輕清平和處方順應小兒之性，不耗傷正氣。

通過核心方藥分析發現聶惠民教授治療小兒咳嗽所使用的核心方藥是川貝母、甘草、桔梗、柴胡、牡蠣、黃芩、白芍、炙甘草、龍骨，以小柴胡湯、芍藥甘草湯、桔梗湯為基礎?！兜は姆āち簟吩疲骸皻庋獩_和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉?！甭櫥菝窠淌谡J為“百病生于郁”，即廣義郁證。郁證病機以氣機郁滯為先，如《證治匯補·郁證》所云：“郁病雖多，皆因氣不周流，法當順氣為先?！惫手委煏r常謹察氣機、從郁論治。少陽為人體的樞機，柴胡劑為和解少陽之方劑，具有解郁、調達氣機功效。聶惠民教授從少陽論治小兒咳嗽，用小柴胡湯轉樞開郁，樞機利則三焦氣機流暢，上焦胸肺閉郁之氣得以宣通，表邪從外而散；且小柴胡湯具有疏肝解郁之效，肝氣舒暢，從左而升，有利于肺氣右降，從而使肺復清肅[11]。桔梗湯加川貝母、龍骨、牡蠣，宣降氣機，理肺化痰；芍藥甘草湯緩急止咳，實驗研究表明，芍藥甘草湯具有平喘和抗過敏作用[12-13]；《神農本草經》謂牡蠣“主傷寒寒熱”，聶惠民教授常用牡蠣治療外感咳嗽，認為牡蠣雖味澀卻不斂邪，可以放膽用之。龍骨、牡蠣藥對既能化痰，又可斂正固本，吸納上下，維系元氣，恢復元氣，防止小兒咳嗽日久耗傷肺氣，合“治病必求其本”宗旨[14]。

通過聚類分析將聶惠民教授用藥歸為5組，第1組包含玄參、金銀花、連翹，旨在清熱透邪。第2組包含柴胡、黃芩、牡蠣、龍骨、白芍、炙甘草、甘草、川貝母、桔梗，為核心處方，旨在和解少陽、理肺化痰。第3組包含地骨皮、桑白皮、板藍根、百部、苦杏仁，旨在清泄肺熱、止咳平喘，桑白皮入肺中氣分，瀉肺中邪熱；地骨皮入血分，配伍板藍根清肺中伏火；苦杏仁、百部肅降肺氣，用于咳嗽伴喘。第4組包含陳皮、麩炒枳殼、麥冬、法半夏、廣藿香、紫蘇梗、枇杷葉、桑葉。此組藥旨在調暢氣機、理氣和胃，治療肺胃不和證，《素問·咳論篇》言咳嗽“皆聚于胃，關于肺”，脾胃為中焦氣機升降樞紐，欲理肺氣者必理脾胃中焦之氣。調節脾胃氣機可帶動肺之宣發肅降恢復正常。故此類藥陳皮、廣藿香、紫蘇梗、桑葉芳香行氣解郁，調暢氣機，麥冬、枇杷葉、麩炒枳殼降肺胃之氣以解氣逆。第5組包含炒六神曲、炒麥芽、炒山楂、雞內金、太子參，旨在消食導滯、化痰止咳。以上用藥囊括了聶惠民教授治療小兒咳嗽基本治法。

通過流年變化分析，聶惠民教授治療小兒咳嗽的核心方藥總體上穩定在較高水平，體現了其和解少陽、調暢氣機、理肺化痰的基本用藥思路。炒六神曲、炒麥芽、炒山楂的比例逐漸增加，說明消食健脾和胃治法在小兒咳嗽的應用比例增加?！队卓瓢l揮·肺所生病》載：“凡咳嗽有痰有氣，痰出于脾，氣出于肝，皆飲食之化，脾總司之也。飲入于胃，脾為傳化……虛者不能運化精悍之氣以成榮衛。其糟粕之清者為飲，濁者為痰，留于胸中，滯于咽嗌，其氣相搏，浮澀作癢，介介作聲，而發為咳嗽也?！甭櫥菝窠淌谡J為，小兒脾常不足，外感后小兒脾胃運化功能更弱，乳食積滯中脘，內生濕熱，蘊濕成痰，上貯于肺，肺失宣肅，咳嗽頻發，故用消食健脾和胃藥防止痰濕熱內生，使積消而脾健，脾健而肺清。百部在1998-2005年總體上持續占比減少，百部甘、苦，微溫，善潤肺下氣止咳，適合治療陰虛癆嗽，聶惠民教授治療的小兒咳嗽多夾食積痰濕等病理產物，不適合加潤藥之百部，且《本草經集注》記載百部有小毒，故減之。綜合分析，提示聶惠民教授治療小兒咳嗽更側重于調理脾胃，用藥更趨于平和。

通過兼癥-中藥分析，可知咽紅、納呆、大便干燥、喘、吐痰、痰多、咽喉痛等為小兒咳嗽常見兼癥，主要為肺系、脾胃系癥狀。肺脈起于中焦，下絡大腸，環循于胃口，因而每易互傳邪氣，互有病患。聶惠民教授常以藥組、藥對治療兼癥，如桔梗、玄參、白芍、板藍根治療咽紅，主以滋陰涼血；以炒三仙、雞內金、藿香、紫蘇梗、砂仁等治療納呆，主以消食開胃、理氣和中；以川貝母、白芍、地骨皮、白茅根、蘆根等治療大便干燥，主以滋陰增液、潤腸通便；咳嗽伴喘則肺氣上逆，故以瀉白散增強瀉肺降逆之力；吐痰、痰多除運用川貝母、陳皮化痰外，還從脾胃治療，以炒三仙消積化痰，脾胃運化正常則痰不滋生。故聶惠民教授治療兼癥仍不離調理肺與脾胃。

4 結語

本研究通過收集整理聶惠民教授治療小兒咳嗽的醫案，利用數據挖掘方法對處方數據進行分析，得出治療小兒咳嗽的常用藥物、核心方藥及用藥演變，發現聶惠民教授治療小兒咳嗽注重調暢氣機，從少陽論治，以小柴胡湯為基礎方疏解上焦郁滯之氣，配合理肺化痰、清熱透邪，協調肝肺氣機。小兒咳嗽不離于肺，但又常與脾胃相關，因此在治療小兒咳嗽時不忘健脾和胃消食、顧護正氣。小兒咳嗽之兼癥多屬肺與脾胃病變，故聶惠民教授治療兼癥仍不離調理肺與脾胃。本次數據挖掘研究結果體現了聶惠民教授注重氣機、重視脾胃的學術思想，冀求為臨床小兒咳嗽的診療提供思路與經驗。