含梔子治療抑郁方劑的療效及安全性Meta分析

孔令婕, 馬亞潔,陶偉偉

(1.正大天晴藥業集團股份有限公司,江蘇 南京 210023;2.南京中醫藥大學 中西醫結合學院,江蘇 南京 210023)

抑郁癥(depression)是以持續低落情緒為主要癥狀的精神類疾病,長期困擾著患者的心理和生理健康[1]。近年來,抑郁癥患者占比越來越高,給個人、家庭乃至社會都帶來了巨大壓力,已成為全社會重點關注的問題之一[2-5]。抑郁癥的發病與多種因素有關,對應治療的藥物方法也十分多樣。

常用的治療抑郁癥的西藥主要有:三環類抗抑郁藥(TCA)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑和四環類抗抑郁藥等[6]。西藥治療抑郁癥存在起效慢、療效低、依賴性大、副反應多、易出現耐受性以及停藥后反彈大的問題。而中藥多成分、多靶點和多系統共同作用于人體以及個體化論治法具有顯著優勢,因此,中藥治療抑郁癥現已成為國內外學者研究的熱點[7-8]。Wang等[9]研究發現:中藥可以有效改善患者的抑郁程度,并降低西藥不良反應的發生率并提高西藥的耐受性。梔子作為傳統的中藥材之一,以梔子和越鞠丸為代表的含梔子治療抑郁癥方(簡稱含梔子方)對中藥治療抑郁癥中具備一定的實驗研究[10-15],以及臨床隨機對照試驗的基礎[16-53]。

Meta分析(Meta-analysis)是綜合若干研究所得信息,通過結合相關研究,提高分析以及統計能力,以獲得更精確的評價和評估[54]。筆者旨在通過以Meta分析系統評價含梔子方臨床治療抑郁癥的療效及安全性,以期為其在今后的臨床用藥提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 文獻納入的標準

1.1.1 研究類型與對象

納入的文獻均是已公開發表的含梔子方的治療抑郁癥的,并且是臨床隨機對照試驗方面的文獻。文獻中涉及參與臨床試驗的患者均明確患有抑郁癥,且符合公認的抑郁癥診斷標準。對參與臨床試驗的研究對象在性別、年齡以及合并癥等方面不加以限定,其他因素如:性別、年齡等對研究結果無決定性影響。

1.1.2 干預、對照的措施

試驗組為單用含梔子方(制劑類型不限),或者是含梔子方聯用西藥治療抑郁癥;對照組為以單用西藥治療抑郁癥。試驗組與對照組治療抑郁癥作用有顯著性差異,但對其中藥藥物組成、服用劑量以及給藥方法等方面不加以限定,但須與對照組用藥療程一致。

1.1.3 臨床結局的指標

納入文獻的臨床隨機對照試驗結局指標主要包括:總有效率(人數)、漢密爾頓抑郁量表評分(HAMD)以及不良反應的發生率,所有文獻均要包括一個或者多個主要結局指標,否則該文獻不予納入。

1.2 排除文獻的標準

排除文獻的標準包括:重復文獻只留1篇;文獻不涉及以含梔子方治療抑郁癥的內容;缺乏西藥治療抑郁癥對照組的含梔子方隨機對照試驗;非臨床試驗研究,試驗對象為動物;含梔子方與其他有抑郁癥治療方聯用作為試驗組的干預措施;內容完整性差、結果選擇性報告以及文獻包含數據不符合設定的提取標準。

1.3 檢索策略

檢索數據庫:中國知識資源總庫、萬方數據學術論文總庫、維普中文科技期刊全文數據庫以及Web of Science和Pubmed等檢索數據庫。

檢索關鍵詞:抑郁癥、梔子及中藥等。

納入文獻類型:數據庫中公開發表的學術期刊論文、學位論文和會議論文等文獻。

檢索日期:從建庫起至2020年4月20日。

1.4 文獻篩選、資料的提取

文獻納入與排除須要嚴格按照預先設定好的標準進行。

制定的提取基本內容包括:作者、發表年份、診斷標準、療程、干預措施和結局指標(總有效率、HAMD評分和不良反應的發生率)。

1.5 文獻風險的評估

評估原則:隨機序列產生;分配隱藏;采用盲法分配與安排參加臨床試驗的對象和治療方案的實施者;采用盲法安排的研究結果測量;結局資料的完整性;選擇性結局報告;其他偏倚來源[55]。

對納入的文獻作出偏倚風險“高”(-)、“不清楚”(?)以及“低”(+)風險的判定。

1.6 統計學方法

Meta分析將采用Revman 5.3軟件對按提取標準提取的結局指標資料進行分析。

離散型變量采用相對危險度(RR)表示并計算95%的置信區間(CI);連續型變量采用均方差(MD)表示并計算95%的CI[56]。

各研究間同質性(P≥0.05,異質性指數(I2)<50%),采用固定效應模型進行Meta分析;反之,研究間異質性(P<0.05,I2≥50%),采用隨機效應模型進行Meta分析[56]。若異質性過大,須進行異質性來源分析。

2 結果與討論

2.1 文獻檢索與篩選的結果

檢索3個數據庫,共獲得372篇臨床隨機對照試驗的中文文獻,保留1篇重復文獻,初步得到文獻236篇。按照排除標準,初步篩除180篇文獻,得到剩余文獻56篇。篩除不符合預先定好資料提取表內容的文獻18篇,最終共獲得文獻38篇(圖1)。

圖1 文獻篩選的流程及結果Fig.1 Literature screening process and results

2.2 納入研究文獻的基本特征

最終納入文獻[16～53]共38項研究,其中單用含梔子方與單用西藥對照試驗有17項[16-32];含梔子方聯用西藥與單用西藥對照試驗有21項[33-53]。共納入3 960例患者,其中,單用含梔子方與單用西藥對照試驗有1 599例[16-32],含梔子方聯用西藥與單用西藥對照試驗有2 361例[33-53];最大樣本量為302[23],最小樣本量為56[21,33]。其中,原發性抑郁癥患者有1 627例[16-17,19-20,27,29-34,38,45,47,51-52],繼發性抑郁癥包括老年抑郁患者152例[18,28],腦卒后的抑郁癥患者1 038例[21,36-37,40-43,46,49-50],糖尿病伴抑郁癥患者208例[22,25,35],老年高血壓伴抑郁癥患者382例[23-24],產后抑郁癥患者114例[26],強直性脊柱炎伴抑郁癥患者101例[39],更年期抑郁癥患者248例[44,48]以及乙肝伴抑郁癥患者90例[53]。

納入對象的HAMD評分集中在8～24分,即含梔子方主要對輕中度抑郁癥患者有效。試驗組單用含梔子方的干預措施包括:湯劑(丹梔溫膽湯加減[43]、加味梔子豉湯[47]等)、散劑(丹梔逍遙散及其加減[21-22,24,26,30,39,45]等)和膠囊(加味逍遙膠囊[19,52]等)以及顆粒(舒肝顆粒[16,35-38,42,44,48]、解郁安神顆粒[40,46,49]等)等。對照組單用西藥的干預措施主要有:帕羅西汀[16,27,33,46,51]、西酞普蘭[18,21,28,38,42-43]、氟西汀[20,24-26,29,31,34,40,47,50]、黛力新[37,48]及舍曲林[19,23,30,52]等(表1～2)。

表1 納入單用含梔子方與單用西藥研究文獻的基本特征

表2 納入含梔子方聯用西藥與單用西藥研究文獻的基本特征

2.3 質量評價方法

對納入的38個研究進行質量評價,見圖2～3。由圖2～3可知:15項研究均采用隨機數字表法分組[16,18,35,37-39,41-42,44,48-53];1項研究采用計算機隨機法分組[23];1項研究采用SAS軟件隨機分組[31];6項研究采用就診或入組順序方法分組[19,25,29,32-33,43];其余均提到“隨機”,但未給出具體分組方法。有4項研究報道采用盲法[16,19,32,52],其余均未明確報道[17-18,20-31,33-51,53]。

圖2 單用含梔子方與單用西藥文獻的質量評價結果Fig.2 Quality evaluation of references of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

圖3 含梔子方聯用西藥與單用西藥文獻的質量評價結果Fig.3 Quality evaluation of references of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床有效率

對納入研究的文獻以臨床療效的有效率作為結局指標之一,有效率=(治愈人數+顯效人數+有效人數)/總人數×100%。Meta分析中納入數據為試驗組與對照組各組總人數以及各組總有效人數,總有效人數=治愈人數+顯效人數+有效人數。

納入的15項文獻報道了單用含梔子方作為試驗組、單用西藥治療抑郁癥作為對照組(圖4)。由圖4可知:納入各研究間異質性較小(P=0.09,I2=35%),故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示:單用含梔子方臨床治療的有效率[RR=1.15,95%CI(1.10,1.21);P<0.000 01]要優于單用西藥治療抑郁癥的有效率。

圖4 單用含梔子方對比單用西藥治療抑郁癥臨床有效率的森林圖Fig.4 Forest plot of clinically effective of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

圖5 含梔子方聯用西藥對比單用西藥治療抑郁癥臨床有效率的森林圖Fig.5 Forest plot of clinically effective of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

納入的20項研究文獻關于含梔子方聯用西藥對比單用西藥治療抑郁癥的臨床有效率,各研究間存在異質性差異較小(P=0.23,I2=18%),故Meta分析采用固定效應模型,結果見圖4～5。由圖4～5可知:含梔子方聯用西藥臨床有效率[RR=1.23,95%CI(1.18,1.28);P<0.000 01]要明顯優于單用西藥治療抑郁癥的有效率。

單用含梔子方以及含梔子方聯用西藥治療抑郁癥的臨床有效率都要優于單用西藥治療抑郁癥的對照組,且對照組與試驗組兩者差異有統計學意義,提示含梔子方具有一定的臨床療效。

2.4.2 HAMD評分結果

含梔子方聯用西藥作為治療組藥物,單用西藥治療抑郁癥作為對照組藥物的16篇文獻中,文獻[24]未體現具體給藥治療后的HAMD評分,剩余15項研究治療結束后的HAMD評分比較情況顯示:各研究間異質性較大(P<0.000 01,I2=87%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果見圖6。由圖6可知:單用含梔子方與單用西藥治療抑郁癥對于降低HAMD評分,差異有統計學意義,單用含梔子方能有效降低HAMD評分[MD=-1.79,95%CI(-2.84,-0.74);P=0.000 8]。

圖6 單用含梔子方對比單用西藥的HAMD評分的森林圖Fig.6 Forest plot of HAMD of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

15項[33-34,36-38,40,42-44,46-48,50-51,53]研究報告了含梔子方聯用西藥治療抑郁癥與單用西藥治療抑郁癥治療結束后HAMD評分的比較情況,各研究間存在較大異質性(P<0.000 01,I2=97%),故采用隨機效應模型進行Meta分析,結果見圖7。由圖7可知:含梔子方聯用西藥對比單用西藥治療抑郁癥,含梔子方聯用西藥較能顯著降低HAMD評分[MD=-5.14,95%CI(-6.57,-3.70);P<0.000 01], 差異具有統計學意義。

圖7 含梔子方聯用西藥對比單用西藥的HAMD評分的森林圖Fig.7 Forest plot of HAMD of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

分析降低HAMD評分方面,試驗組單用含梔子方以及含梔子方聯用西藥治療抑郁癥都要優于單用西藥治療抑郁癥的對照組,且對照組與試驗組兩者差異且有統計學意義,提示含梔子方具有一定的臨床療效。

2.4.3 不良反應的結果

納入的文獻中有25篇報道了含消化不良、便秘、頭暈頭痛、失眠及惡心等輕微的不良反應癥狀,輕微不良反應在服藥一段時間后,均能夠得到緩解。13篇文獻[18,22,25,27,34,39-40,44-46,49-50,53]未報告有不良反應。1項研究報道了有發生1例心動過速[19]以及對照組發生1例一過性心悸[42]、1例昏厥[19]和6例震顫[23]等其他較為嚴重的不良反應(表3～4)。

表3 單用含梔子方與單用西藥的不良反應記錄

表4 含梔子方聯用西藥與單用西藥的不良反應記錄

納入的10項單用含梔子方與單用西藥治療抑郁癥比較的文獻報道了2組不良反應的發生,各研究間異質性較小(P=0.51,I2=0%),故采用固定效應模型進行Meta分析,結果見圖8。由圖8可知:單用含梔子方與單用西藥治療抑郁癥發生不良反應情況的兩者差異有統計學意義,單用含梔子方時,不良反應的發生率[RR=0.12,95%CI(0.07,0.23);P<0.000 01]低于單用西藥治療抑郁癥的發生率。

圖8 單用含梔子方與單用西藥不良反應的森林圖Fig.8 Forest plot of adverse reactions of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

納入的11項研究為含梔子方聯用西藥治療抑郁癥與單用西藥治療抑郁癥比較兩組不良反應的發生情況。各研究間異質性較小(P=0.81,I2=0),故采用固定效應模型進行Meta分析,結果見圖9。由圖9可知:含梔子方聯用西藥治療抑郁癥發生不良反應的概率[RR=0.47,95%CI(0.32,0.69);P=0.000 1]要低于單用西藥治療抑郁癥發生不良反應的概率。

圖9 含梔子方聯用西藥與單用西藥不良反應的森林圖Fig.9 Forest plot of adverse reactions of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

單用含梔子方以及含梔子方聯用西藥治療抑郁癥發生不良反應的例數和癥狀的嚴重程度均低于單用西藥治療抑郁癥的例數,且試驗組單用含梔子方與對照組單用西藥兩者差異有統計學意義,提示含梔子方臨床使用安全性較高。

2.4.4 發表偏倚

對于結局指標HAMD而言,無論是單用含梔子方和單用西藥治療抑郁癥,還是含梔子方聯用西藥和單用西藥治療抑郁癥兩組進行統計分析時,各研究間異質性較大,且納入的研究數均大于10個,故通過漏斗圖(圖10～11)初步判斷是否發生偏倚,即單用含梔子方與單用西藥降低HAMD的漏斗圖。由圖10～11可知:散點較為集中分布在漏斗圖上半部分,提示各研究樣本量較大,精密度較高。由圖11可知:部分散點分布在漏斗圖下半部分,提示這些研究的樣本量較小,精確度較低。此外,兩者散點均不對稱分布在等效線兩側,提示納入的研究存在發表偏倚,即有陰性結果未發表的可能。

圖10 單用含梔子方與單用西藥降低HAMD的漏斗圖Fig.10 Funnel plot of HAMD of prescriptions containing Gardeniae Fructus and antidepressants

圖11 含梔子方聯用西藥與單用西藥降低HAMD的漏斗圖Fig.11 Funnel plot of HAMD of antidepressants alone and combined prescriptions containing Gardeniae Fructus

針對HAMD評分結局指標,各研究間異質性大(P<0.05,I2>50%);故采用漏斗圖進行初步分析,發現兩組散點不對稱分布在等效線兩側。因此,雖然單用含梔子方以及含梔子方聯用西藥在治療抑郁癥方面對比單用西藥治療抑郁癥在提高臨床有效率、降低HAMD評分以及減輕、減少不良反應發生例數和癥狀方面具有顯著優勢,一定程度上驗證了含梔子方在臨床使用過程中具有較好的療效和較高的安全性。

3 結論

根據已公開發表關于含梔子方作為治療組以及單用西藥作為對照組治療抑郁癥的臨床研究文獻,對含梔子方的臨床療效以及安全性采用Meta分析進行系統評價。結果顯示:含梔子方的臨床療效好、使用安全性較高。其中,結局指標之一HAMD的Meta分析結果顯示:各研究間異質性大(P<0.05,I2>50%);故采用漏斗圖進行初步分析,發現兩組散點不對稱分布在等效線兩側。因此,雖然單用含梔子方以及含梔子方聯用西藥在治療抑郁癥方面在臨床使用過程中具有較好的療效和較高的安全性,但本研究所納入文獻的對照試驗涉及的研究對象及治療方案等較為復雜,且均未明確闡述含梔子方治療抑郁癥的機制,因此,本研究結果仍需進一步探討。

本研究的局限性還有:1)納入研究文獻之間異質性受參與試驗對象存有差異的影響。試驗對象年齡、病程等基本情況均不相同,存在明顯差異。2)干預措施多樣且不一致。3)偏倚風險較大。本研究納入文獻臨床試驗對象均為中國居民,一定程度上存在體質上的偏倚。部分文獻隨機化對照試驗未具體說明隨機化方法會造成選擇偏倚。只有少部分研究提及盲法,若沒有采用研究者和參與者以及結局評估的雙盲,會造成表現和檢測的偏倚。4)樣本量小,精確度低。在含梔子方聯用西藥與單用西藥降低HAMD的漏斗圖中,部分散點分布在漏斗圖下半部分。5)數據完整性較差。由于抑郁癥治療周期較長,須要研究人員隨訪時間較長,可能存在隨訪缺失的情況。

目前,對于含梔子方治療抑郁癥的臨床對照試驗研究數量十分可觀,但研究方法學質量普遍偏低。在西藥治療抑郁癥過程中出現較多不良反應以及不斷完善西醫對于抑郁癥治療情況下,中醫藥的“整體觀”,“辨證施治”思想以及中藥“多環節、多層次和多靶點”整合調節作用的獨特優勢,對于抑郁癥的認識、預防及診治勢必是一種有益且必要的補充。通過Meta分析對更多高質量、大樣本的臨床隨機對照試驗的研究,可以為更加準確且科學地評價含梔子方治療抑郁癥的臨床療效和安全性提供更可靠的數據資料。