一例膀胱癌患者腎損傷合并菌血癥的藥學監護

(臨沂市人民醫院,山東 臨沂 276002)

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤,經尿道膀胱腫瘤切除術是膀胱腫瘤的主要治療術式,受年齡、基礎疾病、腫瘤位點、術前導尿管留置等因素的影響,患者術后有較高的尿路感染風險[1],其中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是其常見致病菌[2]。部分存在尿路感染患者,如果未得到及時有效治療,致病菌可能進入血液,從而發生菌血癥,嚴重者可導致感染性休克、彌散性血管內凝血、多器官功能衰竭甚至死亡[3]。臨床藥師參與一例膀胱癌并腎損傷及感染患者的救治過程,為患者安全、有效、合理選擇藥物提供全方位藥學監護。

1 臨床資料

患者,女,68歲,因“膀胱惡性腫瘤 ”于2022年10月17日來本院就診?；颊呒韧懈哐獕菏?0年,口服尼群地平片治療,血壓控制可;糖尿病8年,口服格列美脲、二甲雙胍治療,血糖控制一般;否認結核、肝炎等傳染病病史及密切接觸史;無藥物及食物過敏史,無煙酒等不良嗜好;父親胰腺癌去世,否認家族性遺傳病史及其他成員腫瘤病史。2017年患者因子宮肌瘤行子宮全切術。2022年8月患者無明顯誘因出現尿頻、尿急,偶有尿痛,伴全程無痛性肉眼血尿,伴血塊,無發熱、排尿困難等癥狀,就診于當地醫院,行MRI、CT、膀胱鏡檢查均提示:膀胱占位性病變。2022.08.31在全麻下經尿路行膀胱腫瘤切除術,術中應用0.4 g環丙沙星,術后應用200 mg依替米星預防感染,術后病理:(膀胱)高級別浸潤性尿路上皮癌,浸潤固有肌層,術后患者恢復良好。2022.09.18患者再行血常規、肝腎功能、尿常規、腫瘤標志物等系列檢查,結果顯示:尿白細胞3+,尿潛血3+,尿病原學檢查(見表1)示肺炎克雷伯菌陽性,腫瘤標志物均高于正常值,其他無特殊異常,給予依替米星300 mg qd治療5 d。2022.09.21患者接受腹腔鏡探查術,未見明顯異常。2022.10.17患者為抗腫瘤治療入院,查血常規、尿常規、肝腎功能、血生化、腫瘤標志物等,顯示:血肌酐185μmol/L,尿素氮10.50 mmol/L,尿白細胞3+,尿潛血1+,前降鈣素0.24 ng/mL;患者存在嚴重腎功能損傷,給予尿毒清顆粒(5g tid po),百令膠囊(2g tid po)。臨床藥師分析患者病史、用藥史等,建議暫停二甲雙胍和格列美脲,改為皮下注射胰島素。入院第2天患者發熱39.1℃,抽取血培養(需氧+厭氧),靜脈給予地塞米松5 mg,5 h后復測體溫40.2℃,給予患者吲哚美辛栓50 mg肛入,1 h后體溫恢復正常;血培養示:肺炎克雷伯桿菌陽性(見表2)。臨床藥師參考藥敏結果,結合藥物抗菌譜和患者腎功能情況,建議給予美羅培南0.5g,q12h,靜脈滴注。第2天患者體溫38.5℃,復給吲哚美辛栓肛入。2022.10.21患者體溫正常,復查血常規、肝腎功能,各項指標未見明顯異常。2022.10.24患者近期飲食差,給予靜脈營養支持治療,復查血常規、尿常規,各項指標恢復正常,腎功能好轉。2022.10.26患者感染得到控制,一般情況平穩,出院休養。

表1 尿培養及藥敏結果

表2 血培養及藥敏結果

2 討論

2.1患者嚴重腎損傷相關因素分析 該患者為高級別浸潤性尿路上皮癌術后,既往有高血壓、糖尿病病史,是出現腎臟損傷的潛在危險因素。依替米星為氨基糖苷類抗生素,主要經腎小球濾過排出,并可在腎臟皮質細胞、內耳液中蓄積,對肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等多種革蘭陰性桿菌與葡萄球菌屬(甲氧西林敏感株)所致的腹腔感染、復雜性尿路感染等均有較好的治療作用?；颊咝g后使用依替米星每日300 mg,連用5 d;另外,患者圍手術期間持續服用二甲雙胍、格列美脲等藥物。綜合分析認為:2022.10.17患者存在嚴重腎功能損傷與其前期應用依替米星、二甲雙胍等藥物可能有關;同時,與其患有糖尿病、高血壓有一定的關系。此外,膀胱癌是腎損傷發生率較高的疾病[4]。

2.2腎功能損傷抗菌藥物的選擇 患者膀胱癌術后出現體溫連續升高,未有寒顫、畏寒等癥狀,高度懷疑泌尿系統感染。臨床藥師建議:患者病情危重并有糖尿病等基礎疾病合并嚴重腎功能損傷,初始抗菌藥物選擇應覆蓋ESBLs腸桿菌科和革蘭陽性球菌[5],經驗性首選β內酰胺類抗菌藥物或抗銅綠假單胞菌碳青霉烯類。此外,應根據藥代動力學特點結合患者感染部位選擇合適抗菌藥物。臨床可選擇美羅培南、亞胺培南進行治療。尿培養、血培養(需氧+厭氧)示感染產譜β內酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯桿菌。藥敏結果顯示:對第三代頭孢菌素類、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星等多種藥物耐藥,對厄他培南、亞胺培南、頭孢西丁等藥物敏感。亞胺培南由于易被腎臟二肽酶滅活,需與二肽酶抑制劑西司他汀共同組成復方制劑,后者增加了腎毒性,所以腎功能不全患者不建議選擇亞胺培南西司他丁。

美羅培南在腫瘤患者感染治療顯示良好的治療效果,且不良反應少而輕,患者耐受性好[6],約70%以原型從尿中排泄,其血漿清除率與肌酐清除率相關,對于腎功能損害患者有必要進行劑量調整。

2.3高血壓、糖尿病腎損傷藥物選擇 控制血糖、血壓可延緩腎功能損傷的進展,預防心腦血管并發癥。該患者存在重度腎功能損傷,腎臟清除率會隨肌酐清除率的下降而下降,因此通過腎小球濾過和腎小管分泌途徑排泄的降糖藥物會導致藥物濃度升高。對于2型糖尿病合并腎功能不全患者應根據腎功能個體化選擇降糖藥物,并根據腎臟損害程度調整劑量。參考2022年《中國老年2型糖尿病防治臨床指南》,當患者eGFR<30 mL/(min·1.73m2)時,二甲雙胍、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、阿卡波糖、米格列醇、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑類、格列齊特等應禁用。當患者eGFR為30～60 mL/(min·1.73m2)時,應用口服降糖藥物需要根據肌酐清除率調整劑量。瑞格列奈、那格列奈、利格列汀及吡格列酮主要經膽腸排謝,腎功能不全患者無需減量。但吡格列酮長期使用可能與膀胱癌風險增加有關,禁用于現有或既往有膀胱癌病史的患者。

《中國高血壓防治指南2018年修訂版》推薦,依據血壓分級和心血管危險因素分層決定單藥或聯合藥物起始,并優先選擇長效制劑,個體化用藥。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)或血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)降壓藥是老年糖尿病患者首選和基礎用降壓藥;次選長效或緩釋鈣離子拮抗劑(CCB)和/或選擇性β受體阻斷劑,慎用利尿劑,尤其是合并高尿酸血癥、腎臟功能不全者。ACEI/ARB對心腎有保護作用,還能降低尿蛋白,改善慢性腎功能不全患者的預后。對于高血壓伴腎臟疾病患者,尤其有蛋白尿患者,應作為首選;若腎功能顯著受損或腎小球濾過率<30 mL/(min·1.73m2)或有大量蛋白尿,此時宜首選CCB。

2.4肌層浸潤性膀胱癌腎損傷患者化療方案的選擇 該患者膀胱腫瘤已侵犯肌層,經尿道膀胱腫瘤切除術聯合術后放化療的綜合治療可獲得與標準膀胱癌根治術相似的10年生存率和無進展生存率。但該患者存在嚴重腎損傷,無法耐受鉑類治療,且患者營養狀況不良、感染、體質差等情況,暫不推薦化療。有研究顯示[7],免疫單藥在順鉑不耐受人群中的一線治療可獲得較好的客觀有效率,尤其在PD-L1高表達人群客觀有效率更明顯。帕博利珠單抗和阿替利珠單抗已被美國藥品和藥物管理局和歐洲藥物管理局批準用于PD-L1狀態為陽性的順鉑不耐受患者的一線治療。臨床藥師建議患者針對PD-L1表達情況進行檢測。