血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab在亞臨床甲狀腺功能減退合并妊娠期高血壓中預測妊娠結局的臨床價值

周滿紅,王艷霞,賀譯平,邢燕妮,張彎彎,劉丹

亞臨床甲狀腺功能減退(簡稱亞甲減)是妊娠期產檢中常見的一項檢查。先前的研究表明亞甲減可能與妊娠期間的不良后果有關[1-3]。妊娠期高濃度的促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)影響胎兒的健康發育,同時易導致孕婦并發妊娠期高血壓(簡稱妊高癥)[4]。亞甲減合并妊高癥可導致自發性流產、胎盤早剝、早產、胎兒窘迫和胎兒宮內死亡等不良妊娠結局[5-7]。甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TG-Ab)和促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibody,TR-Ab)是衡量甲狀腺功能的指標,當患者出現甲狀腺功能障礙時,血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平迅速升高[8-10]。然而,TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab在妊娠期亞甲減合并妊高癥的研究中尚未見報道,因此,本研究通過分析亞甲減合并妊高癥患者血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab表達水平以及對妊娠結局的預測價值,為改善亞甲減合并妊高癥患者妊娠結局提供參考,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年8月—2023年3月在西安西北婦女兒童醫院婦產科建立生育檔案、產檢并生產的妊娠期亞甲減孕婦242例為研究對象,根據是否合并妊高癥可分為妊娠亞甲減組68例和亞甲減合并妊高組174例,另選取同時期正常妊娠孕婦242例作為正常妊娠組。3組年齡、孕周、孕前體質量指數(BMI)比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。本研究已經獲得醫院倫理委員會批準(20200415162),受試者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 正常妊娠組、妊娠亞甲減組、亞甲減合并妊高組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data among normal pregnancy group, gestational hypothyroidism group, and hypothyroidism combined with preeclampsia group

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①年齡≥18歲;②初次妊娠,且經彩色超聲證實為單胎妊娠;③孕周25～32周;④妊娠期亞甲減孕婦均符合亞甲減的診斷標準[11];⑤妊高癥孕婦均符合妊高癥的診斷標準[12];⑥接受持續的甲狀腺功能和血壓監測。(2)排除標準:①既往有甲狀腺腫大、甲狀腺功能亢進、臨床甲狀腺功能減退以及T4血癥,或者有甲狀腺疾病家族史患者;②妊娠期合并其他病癥患者;③合并自身免疫系統疾病;④合并嚴重肝、腎、肺等功能不全患者;⑤合并急、慢性感染性疾病或者惡性腫瘤患者;⑥高齡孕婦、不良孕產史患者;⑦凝血功能障礙患者;⑧嚴重精神類疾病患者;⑨多囊卵巢綜合征患者;⑩生育檔案或臨床病歷資料不全者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab檢測:入組孕婦清晨空腹采集肘靜脈血10 ml,利用德國Eppendorf 5430R高速離心機(上海土森視覺科技有限公司)離心留取血清,采用羅氏cobas e601全自動電化學發光免疫分析儀(廣州國倫科技有限公司)及配套試劑,嚴格按照說明書操作,檢測血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab表達水平。

1.3.2 甲狀腺激素檢測:上述血清3 ml采用羅氏cobas e601全自動電化學發光免疫分析儀及配套試劑檢測血清TSH、總甲狀腺素(total thyroxine,TT4)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、總三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine,TT3)和游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)水平。

1.3.3 血脂水平檢測:上述血清3 ml 采用羅氏cobas e601全自動電化學發光免疫分析儀及配套試劑檢測血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平。

1.3.4 妊娠結局:隨訪記錄亞甲減合并妊高癥孕婦流產、早產、產后出血等不良妊娠結局發生情況,圍生兒低體質量出生兒、吸入綜合征、胎兒生長受限、胎盤早剝、胎兒宮內死亡等情況,并將上述情況定義為不良妊娠結局。依據孕婦有無不良妊娠結局分為不良妊娠結局102例和良好妊娠結局72例。

2 結 果

2.1 3組血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平比較 血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平正常妊娠組<妊娠亞甲減組<亞甲減合并妊高組,差異均有統計學意義(P<0.01),見表2。

表2 正常妊娠組、妊娠亞甲減組、亞甲減合并妊高組血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平比較Tab.2 Comparison of serum TPO Ab, TG Ab, and TR Ab levels among normal pregnancy group, gestational hypothyroidism group, and hypothyroidism combined with preeclampsia group

2.2 3組甲狀腺激素水平比較 TSH水平亞甲減合并妊高組>妊娠亞甲減組>正常妊娠組(P均<0.05),3組TT3、FT3、TT4、FT4比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 正常妊娠組、妊娠亞甲減組、亞甲減合并妊高組甲狀腺激素水平比較Tab.3 Comparison of thyroid hormone levels among normal pregnancy group, gestational hypothyroidism group, and hypothyroidism combined with preeclampsia group

2.3 亞甲減合并妊高組不同妊娠結局患者血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平比較 血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平不良妊娠結局患者高于良好妊娠結局患者,差異均有統計學意義(P<0.01),見表4。

表4 亞甲減合并妊高組不同妊娠結局患者血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平比較Tab.4 Comparison of serum TPO-Ab, TG-Ab, and TR-Ab levels in patients with different pregnancy outcomes in the hypothyroidism combined with preeclampsia group

2.4 亞甲減合并妊高組不同妊娠結局患者臨床資料比較 與良好妊娠結局患者比較,不良妊娠結局患者收縮壓、舒張壓、TSH、TC、TG和LDL-C顯著升高,HDL-C均降低(P<0.05);2組年齡、孕周、孕前BMI、TT3、FT3、TT4、FT4和FPG比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表5。

表5 亞甲減合并妊高組不同妊娠結局患者臨床資料比較Tab.5 Clinical data comparison of patients with different pregnancy outcomes in the group of hypothyroidism combined with preeclampsia

2.5 妊娠期亞甲減合并高血壓患者不良妊娠結局的影響因素分析 以妊娠期亞甲減合并高血壓患者妊娠結局為因變量(不良妊娠=1,良好妊娠=0),以上述結果中P<0.05項目為自變量進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示:收縮壓高、舒張壓高、TPO-Ab高、TG-Ab高、TR-Ab高、TC高和LDL-C高是妊娠期亞甲減合并高血壓患者不良妊娠結局的危險因素(P<0.05),見表6。

表6 妊娠期亞甲減合并高血壓患者不良妊娠結局的影響因素分析Tab.6 Analysis of influencing factors on adverse pregnancy outcomes in patients with gestational hypothyroidism combined with hypertension

2.6 血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平對妊娠期亞甲減合并高血壓患者妊娠結局的預測價值分析 繪制血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平預測妊娠期亞甲減合并高血壓患者妊娠結局的ROC曲線,并計算AUC,結果顯示:血清TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab及三者聯合預測妊娠期亞甲減合并高血壓患者妊娠結局的AUC分別為0.723、0.701、0.735、0.837,三者聯合優于各自單獨預測效能(Z/P=2.317/0.021、2.764/0.006、2.107/0.035),見表7、圖1。

圖1 血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平對妊娠期亞甲減合并高血壓患者妊娠結局的ROC分析Fig.1 ROC analysis of serum levels of TPO-Ab, TG-Ab, and TR-Ab on pregnancy outcomes in patients with gestational hypothyroidism combined with hypertension

表7 血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab水平對妊娠期亞甲減合并高血壓患者妊娠結局的ROC分析Tab.7 ROC analysis of serum levels of TPO-Ab, TG-Ab, and TR-Ab on pregnancy outcomes in patients with gestational hypothyroidism combined with hypertension

3 討 論

甲狀腺是人體最大的內分泌腺體,主要功能是合成甲狀腺激素,調節機體新陳代謝,維持機體正常生長發育。妊娠是母體承受胎兒在其體內發育成長的過程。妊娠階段,由于胎兒生長發育需求、腎臟碘丟失增加、血清甲狀腺素結合球蛋白水平升高等因素可導致母體甲狀腺激素需求增加[13]。一旦甲狀腺無法滿足母體與胎兒對甲狀腺激素的需求,便可能導致亞甲減,從而導致妊娠期血脂升高,最終導致不良妊娠結局的發生[5]。

TSH由垂體分泌,可與腦、心血管、肝臟、脂肪、骨骼等多種組織中的促甲狀腺激素受體(thyrotropin receptor,TR)結合,發揮其生物學作用。甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)是催化甲狀腺激素的重要酶,其活性受TSH水平的調節。甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,TG)則是一種大分子糖蛋白,是甲狀腺功能的常見檢測指標之一,TSH可刺激TG產生。當甲狀腺功能出現障礙時,機體甲狀腺激素減少,TPO、TG和TR的結構發生改變,從而產生TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab[14-15]。TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab陽性表達是研究妊娠期甲狀腺功能紊亂的常用指標。在育齡婦女中,TPO-Ab和TG-Ab的陽性率高達9%和11%[16-17]。本研究中,亞甲減合并妊高癥患者TSH以及TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab水平均增加,揭示甲狀腺抗體與妊娠期亞甲減合并妊高癥相關,TSH以及TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab可能參與妊娠期亞甲減合并妊高癥的發生。有研究發現,妊娠期間TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab異常升高與病理之間存在一定關系,例如,Yuan等[8]研究發現,在校正混雜因素后,TPO-Ab陽性孕婦與早產獨立相關。此外,TR-Ab陽性孕婦不良妊娠結局的發生率明顯高于TR-Ab陰性組[10]。與上述研究結果一致,本研究也發現TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab表達水平較高的孕婦更容易發生不良妊娠,揭示了TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab影響亞甲減合并妊高癥孕婦的妊娠結局。一項研究表明,TPO-Ab陽性表達孕婦流產、早產、胎兒宮內死亡、胎兒宮內生長受限、子癇前期、妊高癥的發生率較TPO-Ab陰性表達孕婦高[18]。趙智宏等[19]研究也發現,TPO-Ab、TG-Ab陽性表達組血清中TSH水平明顯高于TPO-Ab、TG-Ab陰性表達組,FT4水平低于陰性表達組,早產、羊水過少的不良妊娠結局發生率比陰性表達組高。本研究中,TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab是妊娠期亞甲減合并高血壓患者不良妊娠結局的影響因素,進一步揭示了TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab高表達增加不良妊娠結局發生的風險。除此之外,收縮壓、舒張壓、TC和LDL-C也是妊娠期亞甲減合并高血壓患者不良妊娠結局的影響因素,分析其中原因可能在于,隨著妊娠期TSH水平升高,可導致血管收縮,血壓升高;同時TSH通過與肝細胞膜上TR結合,促進肝細胞合成TC,減少LDL-C的攝取,導致血清中TC、LDL-C水平升高[20-22]。本研究ROC曲線分析結果說明血清TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab三者聯合預測亞甲減合并妊高癥患者妊娠結局的效能更高,揭示TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab三者聯合可作為預測亞甲減合并妊高癥患者妊娠結局的生物學指標。

綜上所述,亞甲減合并妊高癥患者血清中TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab表達水平顯著升高,三者聯合可作為預測亞甲減合并妊高癥患者妊娠結局的生物學指標,為預測亞甲減合并妊高癥患者妊娠結局提供參考。但是,本研究也存在一定的不足,樣本量較小,無法代表總體,因此結果可能存在一定的偏差;此外,TPO-Ab、TG-Ab和TR-Ab在其中發揮的作用仍需進一步深入探究。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

周滿紅:項目設計、文章撰寫;王艷霞、邢燕妮、張彎彎:數據收集、統計學分析;賀譯平、劉丹:文章審核