原發性胰腺淋巴瘤臨床特征分析

孫穎昊 李佳寧 何昆 朱亮 馮云路 王強 蔣青偉 張炎 徐強 王征周婧雅 吳東

1中國醫學科學院北京協和醫院消化內科，北京 100730;2北京協和醫院放射科，北京100730；3北京協和醫院血液內科，北京 100730；4北京協和醫院基本外科，北京 100730；5北京協和醫院病理科，北京100730；6北京協和醫院病案科，北京 100730

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）包括一組不同的血液系統惡性腫瘤，可見于不同年齡段的患者。NHL可累及結外器官，其中累及胰腺非常少見。原發性胰腺淋巴瘤（primary pancreatic lymphoma，PPL）屬于NHL，約占惡性淋巴瘤的0.1%，結外淋巴瘤的0.6%[1-2]，以及全部胰腺腫瘤的0.5%[3]。因PPL無特異性的臨床表現，容易與胰腺癌混淆，但兩者的治療方法迥異，預后也有很大差別，因此鑒別診斷尤為重要。本研究回顧22例PPL患者的臨床資料，并結合國內外文獻進行分析討論，旨在提高臨床醫師對PPL的認識，減少漏診和誤診。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性收集2002年1月至2023年5月間北京協和醫院確診住院的54例胰腺淋巴瘤患者的臨床資料。PPL診斷符合世界衛生組織提供的診斷標準[4]：（1）大部分病灶必須局限于胰腺；（2）可能累及鄰近淋巴結或遠處擴散，但主要臨床表現必須累及胰腺。排除32例其他類型淋巴瘤累及胰腺，最終納入22例PPL。

二、觀察指標

記錄患者的臨床資料，包括（1）一般情況：性別、年齡、就診時間；（2）臨床表現：腹痛、腹脹、黃疸、腹部包塊、十二指腸梗阻、發熱、體重下降等；（3）實驗室檢查結果：血常規、肝腎功能、淀粉酶、脂肪酶、乳酸脫氫酶、CEA、CA19-9；（4）CT影像學結果：病變位置，腫瘤長徑，是否存在主胰管擴張、膽管擴張、胰腺萎縮、胰周滲出，病灶平掃密度及強化特征；（5）PETCT影像學結果：最大標準攝取值（standard uptake value, SUVmax）；（6）操作及手術情況：是否行胃腸鏡、EUS、EUS-FNA、ERCP、經皮穿刺活檢、手術等；（7）病理學結果：胰腺、淋巴結等病理學結果；（8）治療方案、隨訪及預后情況。

三、統計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，不符合正態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示。計數資料以例數（%）表示。

結 果

一、臨床特征

22例患者中，男性12例，女性10例，年齡（56.4±13.3）歲，發病至診斷時間1.0（1.0，3.0）個月。臨床主要表現為腹痛（15/22，68.2%）、體重下降（14/22，63.6%）、黃疸（10/22，45.5%）、腹脹（8/22，36.4%）、發熱（6/22，27.3%）。2例表現為十二指腸梗阻，1例表現為腹部包塊。6例出現貧血，3例出現血小板減少。15例(15/20，75.0%)血清乳酸脫氫酶升高，為297.5（244.0，508.3）U/L，11例（11/15，73.3%）脂肪酶升高，為228.0（120.2，432.0）U/L，5例（5/15，33.3%）淀粉酶升高，為75.0（48.4，287.0）U/L。僅2例（2/9，22.2%）CEA升高，2例（2/9，22.2%）CA19-9升高。

二、影像學特征

8例腫瘤位于胰頭，5例位于胰尾。8例為多灶病變，1例為彌漫病變。腫瘤長徑5.0（3.8，6.9）cm。4例（4/20，20.0%）主胰管擴張，8例（8/20，40.0%）膽管擴張，7例（7/20，35.0%）可見胰周滲出。10例治療前曾行增強CT檢查，4例病灶平掃為低密度，6例平掃為等密度；1例病灶動脈期、門靜脈期、延遲期強化，3例病灶延遲期強化，其余6例均為低強化表現（圖1）。PET-CT下胰腺病灶SUVmax為17.9（6.3，26.8）。

圖1 增強CT顯示胰頭區可見團片狀低強化灶，大小3.1 cm×2.4 cm，邊界欠清，肝內外膽管稍擴張，膽總管壁略厚伴強化，胰管未見明顯擴張，腫物與門靜脈側壁關系密切

三、診斷

22例患者中，9例患者被誤診為胰腺癌，2例被誤診為胰腺囊腺瘤，2例被誤診為急性胰腺炎。15例患者獲得胰腺病理學確診，其中8例通過外科手術，4例通過CT或超聲引導下經皮穿刺活檢術，3例EUS下見中等回聲團塊，內部回聲欠均，有多支血管穿行（圖2），并行EUS-FNA。其余7例患者通過胃鏡、結腸鏡下黏膜活檢或淋巴結穿刺活檢等轉移灶獲取病理學明確診斷。

圖2 超聲內鏡示胰頭區結構紊亂，見一中等回聲團塊，大小4.3 cm×3.6 cm，包膜完整、邊界清，內部回聲欠均，有多支血管穿行

四、病理學特征

主要病理類型為胰腺彌漫大B細胞淋巴瘤（14/22，63.6%）。鏡下表現為腫瘤細胞彌散分布于胰腺組織中，呈浸潤性生長，瘤細胞為大B淋巴細胞，大小為小淋巴細胞的2～3倍，核仁明顯（圖3）。免疫組織化學結果：Bcl-2（+），Bcl-6（-），CD3（散在+），CD5（-），CD10（-），CD20（+），CD21（-），CD23（-），cyclin D1（-），SOX11（-），CD19（弱+），LEF-1（-），Kappa（+）,Lambda（+）,CD30（Ki-1）（-）,C-MYC（-）,Ki-67（index 80%），Mum-1（80%+），p53（散在+）。其他病理類型包括B細胞淋巴瘤（4/22，18.2%）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）陽性間變大細胞淋巴瘤（2/22，9.1%）、濾泡淋巴瘤（1/22，4.5%）、套細胞淋巴瘤（1/22，4.5%）等。

圖3 胰腺彌漫大B細胞淋巴瘤（非生發中心型）顯微結構（蘇木精-伊紅染色，×100）

五、治療及預后

獲取明確病理診斷后19例患者接受化療，2例因病情危重出現多臟器功能衰竭、消化道出血無進一步治療機會，1例手術后失訪。中位隨訪時間5.0（1.5，35.5）個月。6例（28.6%）患者死亡。

討 論

本研究總結了過去20余年間筆者所在醫院診治的PPL患者臨床資料，是國內最大的單中心PPL研究。本研究發現，PPL患者無臨床特異性表現，超過半數患者出現乳酸脫氫酶和脂肪酶升高，絕大多數患者腫瘤標志物如CEA、CA19-9正常。增強CT多表現為低強化病灶，部分患者可見胰周滲出，PET-CT SUV明顯升高。由于易被誤診為胰腺癌，部分患者經歷了不必要的開腹手術獲取病理診斷。病理類型以彌漫大B細胞淋巴瘤最為常見。

PPL是非常罕見的疾病，目前多采用世界衛生組織提供的診斷標準，但有時很難確定PPL的具體起源，難以區分PPL和其他部位的淋巴瘤侵及胰腺。雖然PPL可發生于各個年齡段，但通常認為PPL好發年齡為50～60歲[5]。本組中位診斷年齡和文獻報道一致。PPL病因未明，多項研究表明其危險因素包括人類免疫缺陷病毒或器官移植導致的免疫抑制狀態[6]。

PPL臨床癥狀不典型，可表現為上腹痛、黃疸、B癥狀、胰腺炎、小腸梗阻等[7]，無法與其他胰腺占位性疾病區分。但實驗室檢查結果可能為診斷提供線索，包括乳酸脫氫酶升高、CEA及CA19-9正常。胰腺癌通常乳酸脫氫酶正常，CEA及CA19-9升高，如果同時出現這3個反常指標，則需要考慮PPL的可能，這也與國外研究一致[8]。本研究還發現，部分PPL患者可能以急性胰腺炎起病，出現脂肪酶和淀粉酶的輕度升高，影像學可見胰周滲出。既往研究表明，腫瘤是急性胰腺炎的少見病因，Xiong等[9]總結了筆者所在醫院103例腫瘤相關急性胰腺炎的臨床特征，發現其中5例為NHL。

PPL在增強CT上通常表現為胰腺腫塊，與胰腺癌類似，但也有一些獨特之處。多項研究表明PPL腫塊長徑較大，如Tuchek等[10]發現7例PPL患者胰腺病灶的中位長徑為8.1 cm，Boninsegna等[11]發現14例PPL患者的長徑為（8.1±4.3）cm。雖然大部分病變位于胰頭，但主胰管擴張在PPL中較為罕見，而胰腺癌常因近端胰管侵犯導致遠端胰管擴張。胰周可能出現脂肪密度增高和血管包繞。研究還發現，PPL可能出現腎靜脈水平以下的淋巴結腫大、腹膜后或上腹部器官受累[12]。

與胰腺癌不同的是，PPL的治療方案首選化療，因此基于EUS-FNA獲取明確的病理診斷至關重要。Volmar等[13]總結了1 050例行胰腺EUS-FNA患者中，14例診斷為PPL，病變多位于胰頭，呈實性腫塊，與胰腺癌類似。Ramesh等[14]報道了12例PPL患者的EUS-FNA資料，發現75%的腫塊表現為異質性，58%可見胰腺周圍淋巴結病變，均無慢性胰腺炎或胰管擴張。此外Ravi等[15]推薦EUS-FNA聯合快速現場評估（rapid onsite evaluation, ROSE）、細胞塊和流式細胞術有助于診斷PPL。其中ROSE可發現92%的非典型淋巴細胞，流式細胞術可幫助確診75%的病例。

PPL病理類型多樣，最常見的是彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma），文獻報道可占全部PPL的77%。其次是濾泡淋巴瘤（follicular lymphoma），比例約為14%[8]。也有其他的少見類型，如T細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等。本組發現2例為ALK陽性間變大細胞淋巴瘤。

PPL預后明顯優于胰腺癌，有研究表明，單獨化療可以達到約85%的完全緩解或部分緩解，預后與其他結內NHL類似，中位生存期約6.1年，10年疾病特異性生存率（disease specific survival,DSS）約69%[8]。其中濾泡淋巴瘤亞型PPL的5年DSS高達100%。早期有文獻報道，對于Ⅰ期和Ⅱ期的PPL，手術切除胰腺病灶后患者的無病生存期可達24～128個月，疾病治愈率高達94%[16]。但這些病例來自于1983至1997年間，在美羅華治療年代之前，且病例數較少。目前NHL治療方案首選化療，因此通過臨床特征早期識別出PPL，采用微創方法獲取組織學病理診斷能夠幫助患者避免不必要的手術和創傷。

本研究存在一定局限。首先，PPL較為罕見，臨床病例數較少。其次，患者入院時間跨度較大，長達20余年，淋巴瘤治療方案幾經變遷，且部分患者已失訪，無法獲取患者治療方案及預后信息。最后，本研究僅描述了PPL隊列的臨床特征，后續可將PPL與胰腺癌、腫塊型胰腺炎等患者進行對比分析，建立診斷模型等，進一步幫助臨床決策。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明孫穎昊：醞釀和設計研究，實施研究，分析數據，文章撰寫；李佳寧：醞釀和設計研究，采集數據，分析數據；何昆：采集數據，分析數據；朱亮：醞釀和設計研究，采集影像學數據，分析解釋數據，對文章的知識性內容作批判性審閱；馮云路：醞釀和設計研究，采集超聲內鏡數據；王強：醞釀和設計研究，采集數據；蔣青偉：醞釀和設計研究，采集數據；張炎：對文章的知識性內容作批判性審閱；徐強：對文章的知識性內容作批判性審閱；王征：采集病理學數據；周婧雅：采集數據；吳東：醞釀和設計研究，修改文章，對文章的知識性內容作批評性審閱