依洛尤單抗對ACS 患者有效性及安全性的Meta 分析

李夢毓，耿 巍，閆少華，劉 琳

（1.承德醫學院研究生學院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫院心內科，河北 保定 071000）

冠狀動脈粥樣硬化（coronary atherosclerosis）危險因素或促斑塊形成因素的持續存在對急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發生發展起著重要作用[1]，在眾多危險因素中，持續高水平的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）對其發生發展的影響最為巨大[2]，血脂管理是其治療及預防的關鍵因素。臨床上，雖然經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）對ACS 的緊急救治有顯著效果[3]，但在病情不斷發展變化及動脈斑塊機制等因素的殘余效應下，患者在恢復過程中，仍有較高的死亡風險[4]，因此及時為患者提供有效的降脂及抗炎治療對預防心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）發生有重要意義。他汀類藥物作為降脂治療的基石，在降脂治療及降低心血管不良事件方面有著不可替代的作用，但由于他汀自身的局限性仍然使得50%以上的患者血脂不達標[5]。PCSK9 抑制劑——依洛尤單抗，是一種人單克隆IgG2 抗體[6]。作為一種新型降脂藥物，依洛尤單抗不僅能夠與PCSK9 特異性結合，競爭性阻斷其與LDL-R 結合，有效改善LDL-R 的降解，使得LDL-C的水平明顯降低[7]，起到強效降脂的作用，還可以抑制PCSK9 誘導炎癥因子，黏附分子及化學誘導物的表達，減輕動脈壁的炎癥[8]，從而延緩動脈粥樣硬化的發生發展。有研究顯示[9]，依洛尤單抗對穩定的缺血性心臟病患者具有顯著療效，可以有效降低MACE 發生率，顯著改善患者預后。然而，在ACS 患者急性期啟動PCSK9 抑制劑治療是否安全有效目前仍有爭議?；诖?，本研究采用Meta 分析系統評價依洛尤單抗對ACS 患者的影響，以期為臨床治療ACS 提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索CNKI、萬方、維普、PubMed、EMBASE、Cochrane Library 等中英文數據庫中依洛尤單抗用于治療ACS 患者的隨機對照試驗文獻。檢索時限為建庫至2023 年4 月15 日。中文以“急性冠脈綜合征(ACS)、不穩定型心絞痛（UA）、非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、依洛尤單抗、瑞百安、PCSK9 抑制劑”為檢索詞，英文以“evolocumab、repatha、AMG 145、Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor、Acute coronary syndrome、Unstable angina、ST segment elevation myocardial infarction、non -ST segment elevation myocardial infarction”為檢索詞進行檢索。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合《2019 版急性冠脈綜合征急診快速診治指南》[10]定義的ACS 診斷標準的患者；②對照組實施常規降脂治療，試驗組實施常規降脂治療+依洛尤單抗；③研究類型為隨機對照試驗（RCTs）；④至少2 個月的治療周期；⑤每組樣本量不少于30 例；⑥至少包括2 項擬定的結局指標：心血管死亡、急性心肌梗死、再發心絞痛、冠脈重建、腦卒中、血脂指標、炎癥指標、藥物不良反應（肌痛、神經認知障礙等）。排除標準：①將動物作為研究對象；②觀察性研究；③數據缺失或到2023 年4 月15 日為止無法得知試驗結果的文獻；④文獻類型為綜述或Meta 分析；⑤治療周期小于2個月或樣本量少于30 例。

1.3 文獻篩選與資料提取 首先，由2 位研究人員嚴格按照文獻納入標準和排除標準分別對所檢索文獻進行篩選然后核對，如無異議，則確定最終入選研究；如有異議，則請第3 位研究人員對所檢索文獻進行篩選討論，確定最終入選研究。提取的資料包括：①作者及發表年份；②試驗組及對照組的樣本量；③隨訪時間；④干預措施；⑤結局指標。

1.4 文獻質量和風險偏倚評價 認真研究并詳細了解了所納入文獻的研究背景及相關特征后，根據Cocharane 偏倚風險評估表評估，包括以下方面：①是否詳細描述產生隨機化分配的方法；②是否詳細描述隱藏分配方案；③是否對受試者或試驗人員實施盲法；④結果數據是否完整，包括失訪和退出的數據；⑤對研究結果是否進行選擇性報告；⑥除以上5 個方面，研究是否存在其他引起高度偏倚風險的因素。

1.5 統計學方法 使用Review Manager5.4 軟件對最終確定入選的文獻數據進行Meta 分析。使用均數差（MD）指標表示計量資料；使用比值比（OR）指標表示計數資料，均采用效應值及95%CI表示，P＜0.05表示差異有統計學意義，P＜0.01 表示統計學意義顯著。統計學異質性根據P及I2值進行判斷，若P＜0.10、I2≥50%，說明異質性明顯，則采用隨機效應模型；反之則采用固定效應模型。使用倒漏斗圖對所研究指標進行發表偏倚的判斷。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過CNKI、萬方、維普、PubMed、EMBASE、Cochrane Library 等數據庫共檢索出相關文獻166 篇，去除重復文獻并瀏覽題目、摘要、詳讀全文后，最終確定10 項[11-20]入選研究，共計1318 例研究對象，其中試驗組661 例，對照組657 例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 共納入10 項研究，均為隨機對照試驗，共計1318 例患者，其中試驗組661 例，對照組657 例。試驗組應用依洛尤單抗，對照組應用他汀類，部分患者聯用依折麥布降脂治療；隨訪時間為2～6 個月，見表1。

表1 納入文獻基本信息

2.3 文獻質量和偏倚風險評價 納入的文獻均為隨機對照試驗，根據Cocharane 偏倚風險評估表進行評估，納入研究偏倚風險較低，見表2。

表2 偏倚風險評估結果

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 血脂指標 ①低密度脂蛋白（LDL-C）：10 項研究[11-20]報告了依洛尤單抗對ACS 患者LDL-C 水平的影響，異質性檢驗顯示各研究之間具有較大異質性（I2=100%，P＜0.000 01），故采用隨機效應模型對其進行分析，結果顯示經治療依洛尤單抗組LDL-C水平顯著低于對照組[MD=-1.06，95%CI（-1.51，-0.61），P＜0.000 01]，見圖2；②高密度脂蛋白（HDL-C）：8 項研究[11-14，16，17，19，20]報告了依洛尤單抗對ACS 患者HDL-C 水平的影響，異質性檢驗顯示各研究之間具有較大異質性（I2=75%，P＝0.0002），故采用隨機效應模型對其進行分析，結果顯示經依洛尤單抗組與對照組HDL-C 水平比較，差異無統計學意義[MD=0.04，95%CI（-0.02，0.10），P＝0.17]，見圖3。

圖2 LDL-C 森林圖

圖3 HDL-C 森林圖

2.4.2 因再發心絞痛住院率 7 項研究[11-13，15-18]報告了依洛尤單抗對ACS 患者治療后因再發心絞痛住院率的影響，異質性檢驗顯示各研究之間具有輕度異質性（I2=0，P=1.00），故采用固定效應模型對其進行分析，結果顯示經治療依洛尤單抗組因再發心絞痛住院率顯著低于對照組 [OR=0.26，95%CI（0.12，0.58），P=0.001]，見圖4。

圖4 因再發心絞痛住院率森林圖

2.4.3 急性心肌梗死發生率 7 項研究[11-13，15-18]報告了依洛尤單抗治療ACS 患者后對急性心肌梗死發生率的影響，異質性檢驗顯示各研究之間具有輕度異質性（I2=0%，P=0.62），故采用固定效應模型對其進行分析，結果顯示經治療依洛尤單抗組與對照組急性心肌梗死發生率比較，差異無統計學意義[OR=0.68，95%CI（0.31，1.49），P=0.34]，見圖5。

圖5 急性心肌梗死發生率森林圖

2.4.4 心血管死亡率 6 項研究[11-13，15，17，18]報告了心血管死亡率，異質性檢驗顯示各研究之間具有（I2=0，P=0.76）輕度異質性，故采用固定效應模型對其進行分析，結果顯示經治療依洛尤單抗組與對照組心血管死亡率比較，差異無統計學意義[OR=0.90，95%CI（0.34，2.38），P=0.83]，見圖6。

圖6 心血管死亡率森林圖

2.4.5 冠狀動脈重建率 4 項研究[11，13，15，17]報告了依洛尤單抗治療ACS 患者后對冠狀動脈重建率的影響，異質性檢驗顯示各研究之間具有輕度異質性（I2=0，P=0.43），故采用固定效應模型對其進行分析，結果顯示經治療依洛尤單抗組與對照組冠狀動脈重建率比較，差異無統計學意義 [OR=0.69，95%CI（0.42，1.14），P=0.15]，見圖7。

圖7 冠狀動脈重建率森林圖

2.4.6 卒中發生率 5 項研究[11-13，15，17]報告了依洛尤單抗治療ACS 患者后對卒中發生率的影響，異質性檢驗顯示各研究之間具有輕度異質性（I2=0，P=0.58），故采用固定效應模型對其進行分析，結果顯示經治療依洛尤單抗組與對照組卒中發生率比較，差異無統計學意義[OR=0.99，95%CI（0.32，3.10），P=0.99]，見圖8。

圖8 卒中發生率森林圖

2.4.7 不良反應發生率 8 項研究[11-14，16-18，20]報告了依洛尤單抗對治療ACS 患者時的不良反應發生率，異質性檢驗顯示各研究之間具有中度異質性（I2=51%，P=0.05），故采用隨機效應模型對其進行分析，結果顯示依洛尤單抗組與對照組不良反應發生率比較，差異無統計學意義[OR=1.16，95%CI（0.68，1.95），P=0.59]，見圖9。

圖9 不良反應發生率森林圖

2.4.8 hs-CRP 4 項研究[14，17-19]報告了依洛尤單抗對hs-CRP 水平的影響，異質性檢驗顯示各研究之間具有較大異質性（I2=93%，P＜0.000 01），故采用隨機效應模型對其進行分析，結果顯示經治療依洛尤單抗組hs-CRP 水平顯著低于對照組[MD=-0.44，95%CI（-0.70，-0.18），P＝0.0008]，見圖10。

圖10 hs-CRP 森林圖

2.5 發表偏倚分析 用漏斗圖對LDL-C 水平指標進行分析，結果顯示兩組LDL-C 研究指標的漏斗圖基本對稱，提示該項研究指標沒有發表偏倚或其他偏倚，見圖11。

圖11 LDL-C 漏斗圖

3 討論

多數情況下，ACS 急性發作是由于冠狀動脈內不穩定的粥樣硬化斑塊破裂或糜爛繼發新鮮血栓形成，從而引起急性心肌缺血。由于這些動脈粥樣硬化斑塊富含脂質及炎性物質且由厚度小于65 mm的纖維帽覆蓋，因此調脂穩定斑塊及抗炎至關重要。依洛尤單抗作為一種新型降脂藥物，可以和PCSK9特異性結合，競爭性阻斷其與LDL-R 結合，有效改善LDL-R 降解，增加了LDL-R 與LDL-C 結合，從而顯著降低血液中LDL-C 水平。此外，PCSK9 作為一種炎性介質，可與慢性炎癥發生交替作用，誘導炎癥因子表達，增加炎癥細胞的聚集黏附，從而進一步加重動脈管壁的炎癥，PCSK9 抑制劑可通過抑制PCSK9 的分泌表達以及降低炎癥指標從而達到緩解ACS 患者急性期動脈管壁炎癥反應的作用，理論上可以抑制動脈粥樣硬化的發生發展，有效改善心血管預后，增加心血管獲益。且有研究通過血管內超聲測量冠狀動脈內斑塊體積的變化，發現76 周時依洛尤單抗組動脈粥樣硬化斑塊體積百分比（PAV）、總動脈粥樣硬化斑塊體積（TAV）分別下降0.95%和5.8 mm[21]，結果證明依洛尤單抗可以有效減少冠狀動脈斑塊的體積。

本研究結果顯示，依洛尤單抗與他汀類或依折麥布降脂藥物相比在降低ACS 患者的LDL-C（P=0.000）、hs-CRP（P=0.000）水平及因再發心絞痛住院率（P=0.001）方面差異有統計學意義，但在急性心肌梗死發生率（P=0.340）、心血管死亡率（P=0.830）、冠狀動脈重建率（P=0.150）、卒中發生率（P=0.990）、藥物不良反應發生率（P=0.590）方面差異無統計學意義。兩組在心血管病死亡率、冠狀動脈重建率等長期預后指標方面未發現顯著差異，出現該結果可能與以下原因有關：①由于一些納入研究的樣本量較小、隨訪時間較短，且一些納入研究患者的年齡、伴隨疾病等混合因素很難控制，這可能會導致在最終評估過程中出現偏倚，對結果產生影響；②部分患者已服用可耐受最大劑量他汀，一些患者聯用依折麥布，使得這些患者LDL-C 已降至極低水平，以致加用依洛尤單抗后，LDL-C 水平下降不明顯，從而導致兩組心血管遠期預后差異無統計學意義。因此，該結論尚需更多高質量、大樣本的RCTs 來明確證實。

本研究有一定的局限性：①Meta 分析過程中血脂指標異質性較大，考慮與血脂基線水平不同、入組前常規降脂治療方案的干預時間及強度不同、隨訪時間不同有關；②一些納入研究隨訪時間較短，可能會在某種程度上對評估心血管遠期預后產生偏倚風險；③部分納入研究未在論文中明確描述關于盲法。

綜上所述，依洛尤單抗可有效降低ACS 患者LDL-C 及hs-CRP 指標水平，改善患者因再發心絞痛住院率，且安全性良好，但仍需要更多高質量、大樣本的RCTs 來證實對心血管及遠期預后的影響。