肝癌消融術后局部復發與早期復發危險因素的Meta 分析

李妹玲

（重慶醫科大學附屬永川醫院放射科，重慶 402160）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國癌癥相關死亡的第二大原因，對于早期HCC，手術切除和消融術已成為主要治療方法。目前，臨床對早期肝癌患者可以選擇消融術（RFA）治療，以緩解患者癥狀，提高生活質量[1，2]。然而，有研究表明消融術后有較高的復發風險[3]。肝癌復發指影像學或病理學發現的肝內復發、遠處轉移或因肝癌所致的死亡，首次RFA 治療后12 個月內的HCC復發被定義為早期復發[4]；若原消融病灶出現對比劑增強、體積增大或與原始病灶相連的新病灶定義為腫瘤局部復發（local tumor progression，LTP）[5]。因此，分析潛在的早期及局部復發因素尤為重要。本文就肝癌消融術后早期復發及局部復發的臨床與影像學危險因素進行Meta 分析，以期為臨床提供早期預測指標，監測肝癌復發，指導臨床診療工作。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：①研究類型：病例對照和隊列研究；②研究對象：肝癌（轉移瘤除外）射頻和微波消融術后患者；③暴露因素：可能導致肝癌消融術后復發的臨床及影像學危險因素；④結局指標：經臨床或影像學確診為肝癌消融術后局部復發及早期復發。排除標準：①重復發表的研究、綜述、Meta 分析；②非中、英文文獻；③研究內容不吻合、無法獲取全文、質量差的文獻；④缺原始數據，無法進行Meta 分析。

1.2 文獻檢索 計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、Web of science、PubMed、EMbase、SinoMed、The Cochrane Library 數據庫，搜集有關肝癌消融術后復發影響因素的文獻，檢索時限均為建庫至2022 年5月。同時檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：肝腫瘤、肝癌、肝惡性腫瘤、原發性肝細胞癌、肝臟惡性腫瘤、肝細胞癌、肝腺癌、消融術、射頻、消融、Rfa、rfca、RFTA、危險因素、影響因素、相關因素、病因、病例對照研究、病例對照、隊列研究、回顧性研究。英文檢索詞包括：Liver Neoplasms、Neoplasms、Hepatic、Neoplasms,Liver、Liver Neoplasm、Neoplasm,Liver、Hepatic Neoplasms、Hepatic Neoplasm、Neoplasm,Hepatic、Cancer of Liver、Hepatocellular Cancer、Cancers、Hepatocellular、Hepatocellular Cancers、Radiofrequency Ablation、Ablation、Radiofrequency、Radio Frequency Ablation、Ablation、Radio Frequency、Radio-Frequency Ablation、Ablation、Radio-Frequency 等。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2 名研究者獨立進行文獻篩選、數據提取，如有分歧，則通過討論或與第3 方協商解決。根據文獻題目和摘要對所有檢索到的文獻進行初步篩選，進一步閱讀全文以確定是否納入。資料提取內容包括：第一作者、文獻發表年份、研究地區、病例數、肝癌納入標準、平均年齡、平均隨訪時間、肝癌消融術后復發危險因素和具體數據等。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 由2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。病例-對照研究和隊列研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾－渥太華量表（New Castle-Ottawa Scale，NOS）[6]，NOS 由3 個維度8 個條目組成，滿分為9 分。評價內容包括研究人群選擇4 個條目（4 分）、組間可比性1 個條目（2 分）、結果/暴露因素測量3 個條目（3分），總分越高文獻質量越好。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行統計分析，采用相對危險度（relative risk，RR）、風險比（hazard ratio，HR）和比值比（odd ratio，OR）為效應量分析統計，并提供其95%CI。采用χ2檢驗對各研究間異質性進行分析，若各研究結果間無統計學異質性（I2≤50%，P≥0.05），則采用固定效應模型進行Meta 分析，若各研究結果間存在統計學異質性（I2＞50%，P＜0.05），則行敏感性分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta 分析，明顯的異質性只行描述性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初檢共獲得相關文獻1729 篇，經逐層篩選，最終獲得22 個研究[1，2，4，5，7-23，32]，其中15 篇研究的是肝癌消融術后局部復發影響因素，7 篇研究的是肝癌消融術后早期復發影響因素。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 文獻基本特征及偏倚風險評價結果 以至少2 篇文獻研究同一影響因素為標準，進行數據提取。為減少異質性，對于研究局部復發因素的文獻統一了納入標準，14 篇以研究小肝癌（≤5 cm）為主，刪除了1篇研究大肝癌（＞5 cm）的文獻[2]，對于研究早期復發因素的6 篇文獻均定義的為消融術后1 年內復發，刪除了1 篇定義早期復發為術后2 年的文獻[32]，最終20 篇納入研究，其中選擇射頻消融術17 篇，微波消融3 篇，隊列研究共8 篇，病例-對照研究共12 篇；最終確定分析局部復發危險因素包括：腫瘤大??；靠近大血管；靠近橫膈膜；消融安全邊界不足；ADC 圖低信號；研究早期復發危險因素包括：腫瘤大??；AFP＞400 ng/ml；多發腫瘤(≥2 個）；ALB≤35 g/L。納入的所有文獻質量評價均為6 分及以上，納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果見表1、表2。

表1 納入局部復發研究的基本特征及偏倚風險評價

表2 納入早期復發研究的基本特征及偏倚風險評價

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 局部復發危險因素 腫瘤大?。杭{入5 篇隊列研究[7-9，11，13]，異質性檢驗結果顯示各研究之間無異質性（P=0.77，I2=0），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示腫瘤＞2 cm 者消融術后局部復發的風險高于微小肝癌者，差異有統計學意義（RR=1.92，95%CI：1.54～2.38，P＜0.000 01），見圖2。

圖2 腫瘤＞2 cm 與肝癌消融術后局部復發關系的森林圖

腫瘤特殊位置：納入3 篇隊列研究[7，9，11]，均研究的是腫瘤位置靠近大血管，1 篇定義的是當HCC 至少與門靜脈、下腔靜脈、肝主靜脈或其它主要分支血管（＞3 mm）接觸；1 篇研究的是腫瘤靠近門靜脈；1 篇分別研究了腫瘤靠近門靜脈主干及肝靜脈，基于以上4 組數據，異質性檢驗結果顯示，各研究之間無異質性（P=0.67，I2=0），故采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示腫瘤位置靠近大血管者消融術后局部復發的風險增高（RR=2.36，95%CI：1.79～3.11，P＜0.000 01），見圖3。

圖3 腫瘤靠近大血管與肝癌消融術后局部復發關系的森林圖（隊列研究）

納入4 篇病例對照研究[5，16，18，19]，其中3 篇研究的是腫瘤靠近大血管[5，16，19]，異質性檢驗結果顯示各研究之間無異質性（P=0.41，I2=0），故采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示腫瘤靠近大血管是消融術后局部復發危險因素（OR=4.25，95%CI：2.40～7.54，P＜0.000 01），見圖4。1 篇[18]研究的是腫瘤位于特殊區域（靠近膈肌、膽囊、肝包膜、大血管）是局部復發的危險因素，僅作闡述。

圖4 腫瘤靠近大血管與肝癌消融術后局部復發關系的森林圖（對照研究）

納入2 篇隊列研究[7，9]，均研究的是腫瘤位置接近橫膈膜，異質性檢驗結果顯示各研究之間無異質性（P=0.49，I2=0），故采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示腫瘤位置靠近橫膈膜術后局部復發的風險增高（RR=2.50，95%CI：1.61～3.87，P＜0.0001），見圖5。

圖5 腫瘤靠近橫膈膜與肝癌消融術后局部復發關系的森林圖

消融安全邊界不足：納入2 篇隊列研究[10，11]，其中1 篇研究的是消融安全邊界＜5 mm 是危險因素，1 篇研究的是消融安全邊界＜3 mm，無法合并，僅作闡述；納入3 篇病例對照研究[15，17，18]，各研究之間異質性極強（I2=96%），1 篇[18]研究的是無消融安全邊界是危險因素，未具體說明數值，另外2 篇研究的是消融安全邊界＜5 mm，這2 篇研究之間的異質性較強（I2=77%），因此無法合并分析，僅作闡述。

其它因素：納入2 篇隊列研究[12，14]，研究得出術前ADC 圖低信號為危險因素，2 篇研究至今異質性極強（I2=93%），無法合并分析，僅作闡述。

2.3.2 早期復發（術后1 年內）危險因素 腫瘤數量：納入4 篇病例對照[4，21-23]，研究多發腫瘤（≥2 個）為早期復發危險因素，各研究之間存在明顯異質性（I2=87%），因此進行敏感性分析減少異質性。分析得出扈彩霞等[21]的研究文獻是造成異質性的主要原因，刪除后，對剩余3 篇[4，22，23]再次進行Meta 分析，異質性檢驗顯示各研究之間無異質性（P=0.42，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示消融術后早期復發組多發腫瘤比例高于無復發組，差異有統計學意義（OR=4.02，95%CI：2.25～7.17，P＜0.000 01），見圖6。

圖6 腫瘤數量與肝癌消融術后早期復發關系的森林圖

其它因素納入2 篇病例對照研究[1，20]，分別研究的是腫瘤＞3 cm 和腫瘤＞5 cm 為早期復發危險因素，不進行Meta 分析，僅作闡述；納入2 篇病例對照研究[4，23]，均研究得出AFP＞400 ng/ml 為危險因素，異質性檢驗顯示各研究間異質性較大（P=0.15，I2=52%），故采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示AFP ＞400 ng/ml 者早期復發風險增高（OR=4.19，95%CI：1.47～11.93，P=0.007），見圖7。納入2篇病例對照研究[4，23]，均研究得出ALB≤35 g/L 為危險因素，異質性檢驗顯示各研究之間無異質性（P=0.64，I2=0），故采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示ALB≤35 g/L 者早期復發風險增高（OR=0.36，95%CI：0.16～0.79，P=0.01），見圖8。

圖7 AFP>400 ng/ml 與肝癌消融術后早期復發關系的森林圖

圖8 ALB≤35 g/L 與肝癌消融術后早期復發關系的森林圖

3 討論

3.1 局部復發 與其他類型的腫瘤復發相比，LTP 與消融技術直接相關，消融成功需要徹底消滅存活的腫瘤細胞[9]。消融后局部復發的準確風險分層對于個體化治療決策至關重要。本研究發現局部復發主要危險因素包括腫瘤直徑＞2 cm、腫瘤靠近大血管、腫瘤靠近橫膈，其它危險因素包括消融安全邊界不足、ADC 圖低信號，即肝癌大小和高風險位置直接影響消融術后局部復發，因較大腫瘤消融后殘留增殖和存活的腫瘤細胞可能性更大，且腫瘤大小與顯微血管侵犯的發生率相關[24]。當腫瘤位于大血管附近時，由于“熱沉效應”，射頻消融的效果可能會降低，即熱能從腫瘤流失到血流中。但是也有部分學者[25]研究發現腫瘤靠近大血管不會顯著影響消融療效，與本Meta 分析結果不符，可能因為界定的范圍不同，其定義的靠近大血管不是緊貼血管?？梢?，腫瘤離大血管越近，消融療效越差。

另外，當腫瘤位于膈肌或者腹部其它臟器附近時，消融技術更具難度，因為較難獲得足夠的消融邊緣，特殊部位的腫瘤也容易出現肝包膜下出血、血氣胸、膽汁瘤以及胃腸道甚至心臟損傷等并發癥[26]。對膈肌、肝包膜下的腫瘤或鄰近膽囊、胃腸道等重要臟器的高風險位置腫瘤需制定個體化治療方案[7]。本Meta 研究分析也發現，消融邊緣不足（AM）是消融后LTP 的一個重要危險因素[15，17，18]，充足的消融邊緣是為了消除潛在的瘤周衛星結節和微血管侵犯，是治愈HCC 所必需的。雖然肝臟腫瘤消融通常采用0.5～1.0 cm 的消融邊緣[27]，但是目前尚缺乏標準化的AM 測量方法[8]，可能導致部分研究異質性大。

Hu Z 等[14]發現基于MRI 表現（包括邊緣增強和ADC 值）的初步預測模型可用于術前評估RFA 治療后發生LTP 的風險。有學者[28]研究發現，肝細胞癌射頻消融術后短期侵襲性復發與病灶ADC 值呈正相關，與本次研究均相符，即肝癌ADC 圖上的信號強度與其預后密切相關。因HCC 的ADC 值與組織學分級有關，隨著HCC 組織學分級的增加，HCC 的細胞異型性，包括有絲分裂活性和核/細胞質比率的增加，這可能會減少水分子在細胞內空間的擴散，并進一步導致ADC 值降低。因此即使是小肝癌，當其在ADC 圖上信號很低時，在治療策略的選擇上也應謹慎對待。

3.2 早期復發 復發可分為早期復發和晚期復發，大多數研究定義的早期復發時間為消融術后12 月內，有研究[4]根據射頻消融患者復發后PRS（復發后生存率）的差異，采用最小P 值法來定義早期復發和晚期復發，結果顯示射頻消融后12 個月是區分肝癌消融后早期復發與晚期復發的最佳界值，晚期復發的患者有更好的生存率。區分早期復發和晚期復發對于疾病的預測、治療計劃和監測策略非常重要，因為兩者的病理生理機制和風險因素是不同的[23]。本研究發現早期復發的危險因素主要包括腫瘤數≥2個、甲胎蛋白AFP＞400 ng/ml、ALB≤35 g/L；說明腫瘤高侵襲性與高腫瘤負荷與早期復發相關，這支持了早期復發可能是原發腫瘤微轉移的假設[29]。

多發腫瘤是HCC 消融后早期復發的獨立影響因素，因多個腫瘤增加了消融的難度[8]，且提示高腫瘤負荷和侵襲性，并可能會通過門靜脈轉移到其他器官，導致復發風險增加[30]。高AFP 水平與高血管侵襲率、包膜侵犯、低分化有關，高AFP 水平不僅提示射頻消融后早期復發風險高，而且長期預后不佳，治療效果差[23，31]。早期復發很可能是原發腫瘤隱匿性轉移的結果，存在早期復發的危險因素提示腫瘤的侵襲性較高。本研究也發現低ALB 水平與射頻消融治療后早期復發有關；因ALB 是反映肝臟合成功能的重要指標，肝癌的發生或復發與慢性肝炎環境下肝細胞反復的破壞和再生有關，這一過程導致肝細胞合成ALB 的水平不斷下降[4]。因此，存在這些危險因素的肝癌患者應接受嚴格的監測和輔助治療。

綜上所述，對于HCC 患者，消融術是一種較好的治療選擇。肝癌消融術后局部復發與早期復發危險因素有所不同，熟悉相關危險因素，有助于消融術作為一線治療的HCC 患者術后個體風險分層；復發往往是多種因素相互作用的結果，術前術后評估需綜合多方面因素，對于腫瘤數量多、直徑大、高風險位置、腫瘤標志物高、結合影像學高危征象，可行聯合治療，以減少肝癌術后復發率。目前，預測肝癌消融術后療效及復發風險還需要大樣本和多中心前瞻性研究；有復發風險的患者應密切監測，并提供早期干預以改善預后。