胃底腺黏膜型腺癌4例臨床病理特征

孫曉宇,薛曉偉,周煒洵

2019版WHO消化系統腫瘤分類中納入了泌酸腺腺瘤(oxyntic gland adenoma, OGA)和胃底腺型腺癌(gastric adenocarcinoma of fundic-gland type, GA-FG)兩種病變,兩者均屬于低度異型的胃底腺起源腫瘤[1],病變局限于黏膜或黏膜下層,較少發生轉移和深層次浸潤,患者預后良好[2]。最初胃底腺來源的腫瘤描述包括主細胞增殖、胃底腺息肉亞型、胃固有腺超高分化腺癌等。后期日本學者提出泌酸腺腫瘤的另一個成員——胃底腺黏膜型腺癌(gastric adenocarcinoma of fundic-gland mucosa type, GA-FGM),并將胃型腺癌分為:(1)胃小凹上皮型;(2)胃底腺型;(3)胃固有黏膜型。同時將胃固有黏膜型進一步分為:(1)胃底腺黏膜型(胃底腺+小凹上皮型);(2)幽門腺黏膜型(幽門腺+小凹上皮型);(3)胃底腺-幽門腺黏膜混合型(胃底腺+幽門腺+小凹上皮型)。他們認為,與GA-FG相比,GA-FGM惡性度更高。2021年,Ueyama等[3]提出將胃底腺分化的腫瘤更加系統地分為3大類:OGA、GA-FG和GA-FGM。GA-FGM主要呈泌酸腺分化,但同時具有胃小凹上皮分化,這與OGA、GA-FG的腫瘤成分僅有泌酸腺分化不同,且預后較差;由于GA-FGM中兩種分化的細胞異型性較低,活檢診斷非常困難,需予以重視。目前國內尚無GA-FGM的相關報道,本文回顧性分析4例GA-FGM的臨床病理學特征和免疫表型,旨在提高對該腫瘤的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2021～2023年中國醫學科學院北京協和醫院病理科存檔的4例GA-FGM標本。通過電子病例系統收集患者的就診信息(包括年齡、性別)和臨床信息(癥狀、病變部位、內鏡表現)。所有病例的HE和免疫組化切片,均由兩名擅長診斷消化道早期癌的高年資病理醫師復核診斷。

1.2 方法活檢標本常規包埋制片,內鏡黏膜下剝離術(ESD)標本按照胃ESD標本規范化處理流程制作常規HE切片。標本均經10%中性福爾馬林固定,2 mm間隔全部取材,組織條按順序石蠟包埋,常規切片,HE染色,鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision法,使用的一抗是黏蛋白(MUC5AC、MUC6)。試劑盒購自Dako公司。

2 結果

2.1 GA-FGM臨床特征(表1)4例患者中,男性3例,女性1例,男女比為3 ∶1,發病年齡范圍40～58歲。4例合計獲得5處病變組織(其中例1有2處病變),4處病變獲得ESD標本,1處病變(例3)僅獲得活檢標本。病變所在部位:胃體3處,胃底2處。腫瘤最大徑范圍7～24 mm,中位最大徑13 mm。按巴黎分型,Type 0～Ⅱa型占4處(80.0%),Type 0～Ⅱa+Ⅱc型僅1處(20.0%)(圖1、2)。

圖1 例1:胃底白光可見Type 0～Ⅱa+Ⅱc病變,黏膜發紅,邊界清晰

表1 4例胃底腺黏膜型腺癌的臨床特征

2.2 GA-FGM的病理特征和免疫表型(表2)GA-FGM的組織學特點是向胃底腺黏膜全部成分分化,主要包括腫瘤性小凹上皮、胃底腺成分(主細胞和壁細胞),還可有少量的頸黏液細胞和幽門腺成分。小凹上皮成分由高柱狀上皮構成,呈乳頭狀或管狀排列,胞質多保留黏液帽,但有時缺乏成熟分層或黏液帽消失,免疫組化標記MUC5AC陽性。胃底腺分化成分主要向主細胞和壁細胞分化,免疫組化標記MUC6陽性。主細胞分化成分胞質略嗜堿性或淡染,細胞核圓形或橢圓形,位于細胞偏基底,略微增大,常見明顯核仁。壁細胞胞質紅染顆粒狀,細胞體積較大,細胞核位于細胞中央。無論是何種成分,均可見細胞擁擠,細胞核增大、上浮,部分區域復層排列(圖3、4)。腫瘤腺管有明確的結構異型性,常見腺管擴張、大小不等,復雜的分支和乳頭,腺管扭曲融合。局灶也可見小團細胞浸潤間質中無腺管結構。腫瘤的不同成分可分層排列,保留原始黏膜的相對結構:小凹成分在表面或中心,胃底腺成分在深層或周圍包繞(圖5)。各種成分也可混雜分布,不同成分相互穿插排列,可經免疫組化染色明確區分。MUC5AC和MUC6分別在不同成分中表達,呈現互補顯示的圖像(圖6A、B)。腫瘤常見浸潤黏膜下層,例1的2個病灶和例2均浸潤黏膜下層,最深達黏膜下2 150 μm;例4腫瘤限于黏膜內。

圖3 HE染色示右側上方區域腫瘤由高柱狀上皮構成呈管狀排列,胞質保留黏液帽,部分缺乏成熟分層,為胃小凹上皮分化;左側下方區域胞質紅染,結構扭曲,為胃底腺分化

表2 胃底腺黏膜型腺癌組織學亞型和浸潤深度

3 討論

回顧本組4例GA-FGM的臨床病理特征,發現GA-FGM好發于中年人,男性多發,病變部位主要位于胃上部,腫瘤最大徑范圍7～24 mm,巴黎分型以Type 0～Ⅱa為主,這與以往文獻報道相符合[4-5]。形態學上GA-FGM具有胃小凹上皮和泌酸腺雙重分化的特點,細胞異型性較小,但與其他胃底腺分化的腫瘤相比,其預后較差。因此在診斷時需仔細鑒別,但活檢病理明確診斷非常困難,需加強認識。

Ueyama等[3]在以往研究的基礎上對GA-FGM進行了詳細報道,并根據胃小凹上皮和胃底腺成分在黏膜結構中的分布不同,將GA-FGM進一步分為3種亞型:1型(分層暴露型):腫瘤雖累及黏膜全層,但保留正常的胃底腺黏膜分層結構關系,腫瘤的小凹分化區域(MUC5AC陽性)在表層,胃底腺分化區域在深層,腫瘤表面暴露于胃腔腔面;2型(混雜暴露型):腫瘤累及黏膜全層,小凹分化區域和胃底腺分化區域混雜交錯分布,腫瘤表面暴露于胃腔腔面;3型(混雜非暴露型):腫瘤僅累及黏膜深層,表面被覆正常的小凹上皮,腫瘤內小凹分化區域和胃底腺分化區域混雜交錯分布。胃鏡下對腫瘤性病變進行觀察,重點關注微血管和微腺管的紊亂,表面暴露的腫瘤微腺管更為混亂,在胃鏡下較易識別。但非暴露的腫瘤表面被覆正常小凹上皮,可能掩蓋結構紊亂的腫瘤,給胃鏡下識別帶來困難。組織學上,1型和3型大致保留了兩種分化成分的結構關系,腫瘤細胞又與正常黏膜形態相似,診斷較為困難。因此分型有助于了解病變的不同表現,提升對病變的理解和認識。文獻報道2型預后相對更差[3],我們認為GA-FGM發病率低,明確診斷較難,日常診斷中尚不需要進一步區分GA-FGM亞型。本組病例中,腫瘤組織形態特點與文獻報道符合,其中1型(分層暴露型)1例,2型(混雜暴露型)1例,3型(混雜非暴露型)2例。例2為3型,因其表面被覆正常的小凹上皮,胃鏡檢查診斷為黏膜下隆起病變。病理診斷也首先考慮GA-FG,經與內鏡醫師討論并行免疫組化染色才明確診斷,這提示本組病變較難識別和診斷。

OGA和GA-FG納入WHO后,我們對胃底腺分化腫瘤的認識越來越多,并且了解OGA和GA-FG的預后較好,因而認為胃底腺分化的腫瘤預后均較好。但文獻報道GA-FGM易多發,有多個病例浸潤黏膜下層和發生脈管累及,有些GA-FGM可與其它非特殊的腺癌混合存在,因此GA-FGM有更差的預后[3]。本組例1為同時多發性(2個部位)GA-FGM,2個病灶均侵犯黏膜下層,浸潤深度分別為黏膜下2 150 μm和520 μm,例2侵及黏膜下層740 μm。這些均提示GA-FGM發展較快,與GA-FG差異較大,需要我們仔細鑒別并準確診斷。

GA-FGM雖屬于胃底腺分化腫瘤,但與胃底腺息肉、泌酸腺腺瘤、胃底腺型腺癌形態學有差異,必須仔細鑒別。胃底腺息肉是一種良性胃上皮病變,典型表現為胃底腺擴張、胃小凹發育不全和頂部增生。僅少數病例胃底腺息肉的小凹上皮呈低級別異型增生,但胃底腺成分腺體無扭曲,細胞正常無異形。OGA是單純向胃底腺分化的腫瘤,由混合的腫瘤性主細胞和壁細胞組成。腫瘤由黏膜深層發生,表面被覆正常的胃小凹上皮,為非腫瘤成分。腫瘤腺管結構擁擠、紊亂、扭曲,部分可融合、共壁,細胞核圓形或橢圓形,較為一致溫和,但與背景正常胃底腺相比,細胞核仍有增大,核/質比略增高,表現為低異型性的腫瘤性病變。免疫組化標記MUC6和pepsinogen-1陽性。GA-FG和OGA的組織學有相同的改變,兩者主要區別在于有無黏膜下浸潤[1,4]。GA-FGM則向胃底腺全部黏膜成分分化,包括腫瘤性的小凹上皮、泌酸腺成分即主細胞、壁細胞,還可以混有頸黏液細胞和部分幽門腺分化的成分[3]。各種成分均可出現結構異型性,即腺管大小不等、扭曲、分支;也會出現細胞異型性,即細胞核增大、核仁清晰,細胞核向腔緣分布、復層分布等。雖然GA-FGM分化較好,胞質保留胃黏膜各成分的特點,多數細胞核染色仍勻細,但與正常胃底腺差異較大,也比GA-FG的細胞異型性大。3型GA-FGM因表面保留了正常小凹上皮的被覆,與GA-FG更難鑒別。重要點是證實腫瘤內小凹分化和泌酸腺分化的成分混雜存在,可通過免疫組化染色發現MUC5AC和MUC6陽性成分分別混雜存在來協助診斷GA-FGM。本組例2屬于3型GA-FGM,活檢時發現扭曲的泌酸腺,診斷首先考慮為GA-FG,但ESD標本鏡下觀察發現多數成分為泌酸腺,且有較大的異型性,浸潤深度較深,與GA-FG相比有所不同,再次結合臨床內鏡和免疫組化結果最終證實為GA-FGM。因此,診斷為胃底腺分化的腫瘤時,MUC5AC、MUC6的免疫組織染色觀察和判讀十分重要。

此外GA-FGM還需與胃錯構瘤性內翻息肉(gastric hamartomatous inverted polyps, GHIP)和深在性囊性胃炎(gastritis cystica profunda, GCP)相鑒別。GHIP是由腺體增生和囊性擴張、成纖維細胞、平滑肌、神經組織等內翻進入黏膜下層而形成的病變,細胞均無異型[6-7]。GCP是指胃黏膜內的腺體向黏膜肌層以下生長并擴張成囊的一種病變,可能與外科手術史相關,細胞均無異型,部分文獻報道GCP可伴有不同程度的異型增生或惡變[8-9]。GHIP和GCP均出現腺管在黏膜下層分布,腺管常有擴張、大小不等的不規則表現,部分上皮可出現反應性增生改變,易誤認為腫瘤,并與GA-FGM混淆。GHIP強調整體的結構性,雖然也有文獻報道其可分為不同的形態學類型[10],但均需要伴隨的黏膜肌組織與上皮組成較清楚的輪廓,有清晰的分層結構。GCP的黏膜下陷無固定的形態,但腺管以擴張為主,常伴有固有膜結構,易有炎癥等繼發性改變。最為重要的是,兩者均為非腫瘤性病變,細胞形態正常無異型性。本組例1腫瘤成分有分層分布的結構特點,表面為腫瘤性小凹上皮向下內陷,腫瘤性泌酸腺在深層并包繞內陷的小凹上皮成分,有明確的異型性,最初作者認為例1病變是腫瘤與GCP并發。經進一步形態學和免疫組化觀察,結合文獻復習,最終診斷為GA-FGM。在診斷例1的過程中作者詳細了解了1型GA-FGM的分層結構特點,以及認識到仔細觀察確定異型性診斷的重要性。

GA-FGM的腫瘤細胞分化明確,細胞異型性小,活檢標本診斷尤其困難。本組4例中,例1和例2的活檢標本均能觀察到泌酸腺分化的腫瘤成分有結構異型性,腺管扭曲明顯,因此活檢時診斷為胃底腺分化的腫瘤,考慮泌酸腺腺瘤或胃底腺型腺癌,臨床行ESD后全面觀察獲得明確診斷。例3雖僅獲得活檢標本,因臨床取材標本較大,取到了4 mm直徑的黏膜,因而能觀察到黏膜深部扭曲的異形小凹和胃底腺腫瘤成分。例4細胞異型性相對較大,為2型GA-FGM,活檢病理診斷為普通的高級別異型增生,未識別出特殊的胃底腺分化。因此我們認為,活檢標本組織具有局限性,并不一定能觀察到GA-FGM中的各種成分,因此直接診斷GA-FGM非常困難,診斷時應結合結構異型性和細胞異型性,作出腫瘤性病變的診斷。當臨床行ESD后全面觀察完整的標本才能獲得準確的診斷。

Ueyama等[3]報道的34例胃底腺分化腫瘤行NGS檢測發現,胃底腺分化的腫瘤,包括泌酸腺腺瘤、胃底腺型腺癌和胃底腺黏膜型腺癌,GNAS突變的頻率較高,提示GNAS可能是這一組腫瘤的特征性基因改變。此外既往文獻報道GA-FGM可與GA-FG同時發生[11],其中1例為多發性GA-FGM合并多發性GA-FG[12]。因此提出GA-FG可能獲得更多分子異常后轉化為GA-FGM的假說,但由于報道例數較少,尚無證據證實,相應的分子發病機制還待揭露,本組病例未行分子檢測,為本研究的局限。

GA-FGM預后較差,常見多發且多浸潤到黏膜下層,提示生物學行為具有較高的侵襲性。Ueyama等[3]通過對比分析其他類型的胃型腺癌,統計分析GA-FGM的腫瘤大小、黏膜下浸潤深度、脈管侵犯等指標后發現其預后較差。長期隨訪后,無論患者是行ESD術還是胃癌根治切除術,其后續追加治療的比例明顯高于其他類型的胃型腺癌。

綜上,GA-FGM較少見,屬于胃型腺癌中預后較差的一組病變,具有獨特的形態學特征,與胃底腺型腺癌形態學有重疊又有不同,需要我們加強認識,免疫組化染色在鑒別診斷中具有重要作用。