科學性審查視角下研究者發起的臨床研究方案撰寫問題及對策

孫 健 翁學智 張捷迅

1 首都醫科大學附屬北京安定醫院 北京 100088;2 北京市豐臺區食品藥品安全監控中心 北京 100071;3 北京市海淀醫院 北京 100080

研究者發起的臨床研究,是指醫療衛生機構開展的,以人個體或群體(包括醫療健康信息)為研究對象,非以藥品醫療器械注冊為目的,研究疾病的診斷、治療、康復、預后、病因、預防及健康維護等活動[1]。隨著我國臨床醫生開展科學研究的意識和熱情不斷提升,研究者發起的臨床研究(investigator initiate trial,IIT)項目數量也隨之快速增長[2-3],其在整個臨床研究體系中的重要意義與作用也逐步凸顯[4-5]。但目前,IIT項目研究者方案撰寫能力相對不足,對方案制定的重視度不夠,撰寫的研究方案質量較差。根據Lancet雜志發表的一項研究顯示,每年約有85%的科研資金因研究設計不當等原因被浪費[6]。

國家對IIT項目的全過程管理十分重視,管理要求亦日趨完善。2021年9月9日國家衛健委發布《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法(試行)》(后文簡稱《管理辦法》),其中明確指出“醫療機構應當按照科學性審查制度、細則和工作程序,獨立開展科學性審查?？茖W性審查的內容應當包括研究的合理性、必要性、可行性,以及研究的目的、干預措施、研究假設、研究方法、樣本量、研究終點、研究安全性等”。研究方案的科學性審查是重中之重?？茖W、可行、詳盡、清晰的研究方案,不僅關系到臨床試驗能否順利開展、研究結果真實可靠,而且關系到開展研究的價值和必要性,關系到受試者的安全權益[7]。

目前,隨著我院每年申報的科研項目數量逐年增長,科學性審查工作也面臨著更大挑戰。通過梳理我院132項IIT項目科學性審查工作,作者匯總分析出以下幾個方面的共性問題,分析其產生原因,提出了解決對策,以期提高IIT項目的科學性、項目實施的可行性及試驗結果的可靠性,同時提升研究者的科研能力,提高工作效率。

1 材料與方法

1.1 研究材料

本文研究材料為某三甲醫院2021年1月—2023年6月研究者發起項目科學性審查資料,共132項,其中包含2021年49項,2022年43項,2023年40項。干預性研究55項,觀察性研究77項。

參考規范:臨床試驗方案規范指南(standard protocol items: recommendations for interventional trials, SPIRIT)[8],觀察性研究報告規范(strengthening the reporting of observational studies in epidemiology, STROBE)[9],隨機對照臨床試驗報告規范(consolidated standards of reporting trials, CONSORT)[10],診斷性試驗報告規范(standards for reporting diagnostic accuracy, STARD)[11],預后研究報告規范(transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis, TRIPOD)[12],《藥物臨床試驗質量管理規范》[13]。

1.2 研究方法

2 研究結果

對納入的132項臨床研究方案現存問題進行匯總分析,可以概括為5個方面,涉及立項依據、研究設計類型、納入排除標準、結局指標和樣本量。具體問題見表1。

表1 納入的132項臨床研究方案中存在的問題及比例

2.1 立項依據不足

立項依據是研究方案的重要組成部分,其不僅反應了申報人對本領域的學科發展的了解程度,也反映了所申報項目的研究層次和水平。在實際的科學性審查過程中發現部分研究方案的立項依據并不充分,有31.8%缺乏國內和(或)國外研究進展;引用文獻老舊,有52.3%的研究方案內引用近5年內發表的文獻數量不足50%,甚至有28.0%未引用相關文獻。

2.2 研究設計類型不明、錯誤、不合理

良好的試驗設計是確保臨床研究科學性和結果真實性的關鍵[14]。不同類型的研究設計根據其自身特點適用于不同的研究目的和研究類型[15]。研究結果顯示,在審查的132項項目中,有10.6%的研究方案存在研究設計類型的問題。部分研究者并未在方案內明確指出研究類型,或者選擇類型錯誤,導致后續的試驗設計、樣本量估算、統計分析方法等的選擇不合理。有的研究者不清楚不同研究設計類型的優缺點、局限性,過分追求高等級數據,盲目采用隨機對照試驗,而忽視了人力、物力、財力、預計研究時間、研究階段等可行性問題。

2.3 納入、排標準不合理

主要包括:排除標準不全面、書寫不規范、篩選人群缺乏代表性。

目前臨床試驗的納排標準沒有相關的書寫規范可供研究者參考,導致研究方案內納排標準的寫法各不相同[16]。有研究者只寫納入標準,缺乏排除標準。有研究者對納排標準描述不準確,內容重復。例如,在一項調查研究中,納入標準為:“能夠配合完成訪談”,排除標準為:“嚴重軀體疾病或腦器質性疾病導致的意識障礙,聽力缺失者”。有些研究者將納入標準的反面寫入排除標準,一個肯定句一個否定句。例如,“納入腦梗死的患者”時,排除標準為“排除非腦梗死患者”。

有研究者照搬以往研究方案內的入排標準,卻忽視了申報課題的特殊性?？紤]不全面,忽視了可能存在的潛在干擾,例如受試者既往可能存在的疾病、同時使用的藥物、失訪風險、配合研究能力、接受隨機意愿、不良反應風險、弱勢群體等因素。

2.4 結局指標的選擇問題

結局指標主要存在4個方面的問題:主次不分; 缺乏客觀性,不合理;結局指標不全面或重復;缺少對指標的定義。

水行政管理亮點紛呈。政策法規建設取得重大突破。新修訂的西藏自治區關于水法、水土保持法實施辦法，首次明確水電站征收水資源費，涉水工程實行規劃同意書制度，水土保持工作納入政府目標考核體系。最嚴格水資源管理制度在雪域大地生根落戶，地（市）用水總量紅線已經劃定正待審批。工業采礦、礦泉水生產、水電站等重點項目水資源論證形成常態化。水行政執法力度不斷加大，違法開采地下水企業自備井依法封填，違法采砂活動及時得到整頓，依法辦理取水許可的意識明顯增強。

2.4.1 主次不分 主要結局指標一般只有一個,是建立假設、樣本量計算、下結論的基礎,在一些方案中,只羅列出研究指標,卻不區分主要指標和次要指標,甚至直接羅列測量工具,這是不科學的。

2.4.2 結局指標主觀性強 結局指標應盡量選擇客觀性強、易于量化、重復性高、國內外普遍使用和認可的指標[17]。在部分研究中,選擇主觀性指標作為主要指標,尤其精神類疾病的研究中,多存在主觀指標,但此時卻未使用盲法,導致研究結果存在大量偏倚。

2.4.3 結局指標不全面或重復 結局指標應考慮不同的維度,生物、經濟、社會等。有研究者在申請干預性項目時,只考慮檢測有效性指標,卻忽視了其干預措施的安全性指標。研究者通常希望在一個課題內收集到盡可能多的數據信息,因此會有一些額外的測量指標,但卻忽視了項目實施的成本及過程中的可行性。

2.4.4 未提供結局指標的定義 對于結局指標缺少明確的定義。有申請人在研究方案內提出某治療方式的有效率或緩解率,但未明確指出何為有效,何為緩解。

2.5 樣本量確定的問題

樣本量估算是臨床研究設計中一個極為重要的環節,直接關系到研究結論的可靠性、可重復性及研究效率的高低,對整個研究的科學性、倫理性和研究投入都有重大影響[18-19],是科學性審查重點審查的部分,亦是各研究者容易出現問題的部分。樣本量的確定主要存在三方面問題:缺乏依據、闡述不明、樣本量計算錯誤或方法錯誤。

在科學性審查過程中發現20.5%的臨床研究項目缺乏樣本量估算依據。目前,部分研究者的統計學知識薄弱,對樣本量估算的實際意義與重要性不了解,在撰寫臨床研究方案時,不提供樣本量計算依據,或未經過計算就隨意確定樣本量,或直接照搬類似研究項目或文獻中的樣本量。

此外,樣本量估算闡述不明,樣本量方法錯誤或計算錯誤。由于研究者不知道如何計算樣本量、依據哪些條件和公式計算、如何設置參數、各參數所代表的意義等,因此導致樣本量計算錯誤或方法錯誤,對于樣本量計算過程闡述不明或簡單粗糙。

3 ILT項目存在問題的原因分析

3.1 研究者的內部因素

臨床醫務人員科研能力不足。我國對醫務人員的培育過程注重臨床實踐,而缺乏科研能力培養,多數醫務人員未曾進行過系統化、規范化的臨床研究培訓[20],在步入工作后又每天承擔著繁重的臨床、教學工作[21],即使有心學習臨床研究方法,卻沒有足夠的時間和精力,導致自身的科研能力不足。因此在撰寫研究方案時東拼西湊,甚至部分內容直接照搬相關研究方案[22],忽視了所申報課題的特殊性。

此外,與制藥企業發起的注冊臨床試驗(industrysponsored trial, IST)相比,大多數IST項目的研究目的明確,申辦企業有成熟完備的方案設計團隊,且方案需經過中國國家食品藥品監督管理局藥品審評中心(center for drug evaluation, CDE)的審核,保證了研究設計的科學性[23]。而IIT項目復雜多樣,研究者在診療工作中發現某個臨床問題可能存在研究價值,便即刻申請立項,開展初步研究,缺乏對相關領域研究進展的充分了解。并且,由于IIT項目的特殊性,研究者一人需要同時承擔著多重身份,例如試驗設計者、實施者、分析者等,因此難于把控方案設計中的各個關鍵點,對整個項目從設計到實施過程中可能存在的問題缺少全面的考量。

3.2 缺少方法學專家或平臺支持

有項目申請人有好的課題想法,但“有概念無方案”,難以將臨床工作中發現的問題凝練總結,轉化為科學問題,更難以進一步制定科學可行的實施方案,此時急需尋求專業人員幫助指導,但人脈資源有限,沒有相關的專家或平臺可以提供幫助。

3.3 院內立項審查制度問題

由于IIT項目自身特點,種類復雜多樣,導致其難于監管。盡管IIT項目《管理辦法》出臺后,醫院依照要求完善了院內立項審查制度,但仍缺乏詳細的操作要點,審查水平參差不齊。此外,IIT項目非政府立項,且缺乏經費支持,專家評審尺度相對寬松。開展科學性審查的專家多為院內領導[24-25],評審專家為促進學科發展或礙于情面,很少給出不同意立項的結論。

4 提升IIT項目科學性的對策建議

4.1 提升研究者的科研能力

對于研究者,應不斷學習臨床研究方法,積極參加相關培訓,閱讀相關書籍或文章,提高自身的科研能力。此外,可作為項目成員參與臨床研究課題,在實踐中培養自身的科研思維,增長自身經驗。

隨著科技的快速發展,每日都有新的研究發現,研究者自身應充分利用各大醫學信息網站,時刻關注前沿進展,拓寬自身視野。管理部門也可通過信息推送、學術沙龍等多種方式將當前研究熱點及時傳遞給研究人員,提升學術信息資源的可獲得性及可及性。

對于管理者,應當結合實際需求,要有針對性、反復多次地開展科研方案寫作培訓[26]。采取線上與線下相結合的方式,錄制培訓視頻,為因診療工作無法按時參加培訓的醫務人員提供學習的機會。此外,可以將此類培訓作為繼續教育課程,培訓后應當以多種形式檢查培訓效果?？梢詾槭状伍_展科研項目的研究者提供研究方案模板,雖然研究者發起的科研項目涉及范圍廣,較難使用統一的模板,但可以嘗試通過已經結題的項目設計一份真實的研究方案進行講解,研究者再結合各自課題完善研究方案。

相比專職的科研人員,臨床醫務人員從事科研工作的時間和精力有限,對此管理部門可以嘗試實施學術脫產制度,使臨床醫務人員有專職的時間學習和從事科研工作。各科室逐步組建成熟的臨床研究團隊,聘請專職科研助理,讓擅長的人做擅長的事。

4.2 搭建方法學平臺,為研究者提供技術服務支持

各醫療機構應組建方法學團隊[27]。有研究顯示,半數以上的臨床研究者強烈需求技術支持,主要涉及6個方面的專業需求:項目管理協調、技術服務、數據平臺、質量風險管理、培訓及對外交流、項目轉化,其中居首位的是技術服務支持,進一步分析發現具體包括數據統計咨詢、方案設計完善等[28]。醫療機構在搭建臨床研究技術服務平臺時,應涉及以上六大功能模塊,彌補臨床研究者的能力不足。

筆者所在單位已經組織開展了“科研門診”服務,為臨床、基礎及應用基礎科研規劃、科研設計、項目申報、論文撰寫、統計分析、數據管理及質量控制等相關內容提供專業指導和建議,各研究者可根據自身需求進行預約,“科研門診”為其匹配相應領域及相關特長的專家一對一輔導。由成果轉化辦公室,對研究項目的轉化潛力和轉化限制條件及解決方式提供專業咨詢。若有條件的機構,還可以參考上海交通大學醫學院臨床研究中心的管理模式[29],為臨床研究項目提供一站式技術服務。

4.3 完善IIT項目管理制度,嚴格進行科學性審查

管理部門應根據《管理辦法》的要求建立和完善立項審查制度、實施細則和工作程序。在立項管理體系文件中應明確審查工作程序、審查要求、時間節點等內容,使審查項目持續規范進行[30-31]。合理組建學術委員會,學術委員會成員不僅有院內學科帶頭人,還要有院外專家,專業涉及臨床、基礎、方法學、影像學等各個領域的專家,且比例均衡。學術委員會委員在進行科學性審查時應明確審查要點,包括試驗類型、研究目的、研究對象及其分組、入排標準、暴露或干預措施、療效評價指標、數據采集及測量工具、樣本量的確定、統計分析方法等。使用相同的審查標準,不能因課題等級不同、申請人為院內人員而放松要求。

為IIT項目設立專項經費。筆者所在單位每年為各學科匹配一定的臨床研究專項經費,各學科對于具有創新性和研究價值、但卻缺乏資金支持的IIT項目予以經費支持。

隨著國家對臨床研究的重視和醫務人員開展科學研究的熱情,IIT項目數量逐年增長。由于其自身特點,IIT項目大多缺乏前期研究基礎,缺少資助經費,研究者多為年輕的臨床或科研人員,甚至為在讀研究生,經驗相對欠缺,因此,嚴格的科學性審查有助于培養年輕研究者的科研能力和良好的科研習慣,并為臨床研究的高質量實施奠定基礎。