以肺栓塞為表現的絨毛膜上皮癌肺轉移一例報道并文獻復習

馬冉，江倩，顧瑩瑩，王欣璐，陳揚航，沈毅，王濤，洪城，郭文亮，王健，張挪富，劉春麗

作者單位：1.510120 廣東省廣州市，廣州醫科大學附屬第一醫院呼吸內科 廣州呼吸健康研究院 呼吸疾病國家重點實驗室 國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心 2.510120 廣東省廣州市，廣州醫科大學附屬第一醫院核醫學科

絨毛膜上皮癌（choriocarcinoma，CCA）是一種惡性滋養細胞腫瘤，起源于胚胎滋養層細胞，可分為妊娠性CCA和非妊娠性CCA，其中前者多發生在子宮，常繼發于流產、葡萄胎、早產，其重要發病原因為胎盤殘留、宮內妊娠絨毛栓子，且好發于育齡期女性；后者多見于中年男性，多由胚胎時期原始生殖細胞異常分化導致，其常見的發病部位為性腺，也有少部分發生在性腺外［1］。血行轉移是CCA的轉移方式，其最易轉移至肺部，肺部影像學檢查表現為類圓形軟組織影，密度可不均勻，增強呈輕-中度強化。CCA肺轉移在臨床上很少見，是肺栓塞的罕見病因，易漏診，死亡率較高［2］。目前，CCA已成為可治愈的惡性腫瘤之一，但患者容易出現耐藥和復發，而這是導致治療失敗的重要原因，因而肺轉移灶、肺栓塞的診斷和處理成為臨床治療的難點。本文報道1例以肺栓塞為表現的CCA肺轉移患者的診療過程，并通過文獻復習分析該病的發病機制、臨床表現、診斷、治療及預后，以期為該類患者的診療提供參考。

1 病例簡介

患者，女性，46歲，公司職員，因“反復咳嗽、活動后氣促1年余，加重1周”于2020-02-03入住廣州醫科大學附屬第一醫院。1年余前（2019年1月）患者無明顯誘因出現陣發性刺激性咳嗽，以干咳為主，偶有少量白色黏痰，偶有胸部隱痛，伴活動后氣促（爬2層樓梯后明顯），無畏寒發熱、無咯血、無脫發、無口腔潰瘍、無皮疹、無關節疼痛、無雷諾現象。至當地醫院門診就診，胸部CT檢查顯示，雙肺多發斑片影，考慮肺部感染，予以抗感染治療后癥狀緩解不明顯。2019年8月患者至廣州某三級甲等醫院呼吸內科住院治療，胸部CT檢查顯示，雙肺多發斑片影，考慮肺部感染，真菌肺炎待排。予以抗感染治療，癥狀仍無改善，建議患者進行抗真菌治療，患者拒絕，自行服用中藥治療（具體不詳），癥狀反復。1周前患者出現咳嗽、活動后氣促癥狀加重（爬1層樓梯后明顯），無畏寒、發熱等不適。為進一步診治，遂至本院就診。既往手術史：2001年、2016年在當地醫院分別行剖宮產術，2016年在當地醫院行絕育手術?；橛罚阂鸦橐延?，G4P2（育有1兒1女，分別于2000年、2002年在當地醫院行藥物流產，此后放置節育環14年，2014年取環。2015年底再次妊娠，妊娠期反復陰道出血，未查明原因。2016年第2次行剖宮產術，自訴當時手術醫生口述羊水呈褐色，產后行絕育手術）。月經史：13歲初潮，月經周期30 d，經期5～7 d；末次月經：2019-12-05，2017年1月開始月經周期不規律（50～60 d），量少，持續10 d左右，色暗紅，無痛經，曾于當地醫院多次進行宮頸癌篩查，未見異常。入院查體：體溫36.0 ℃，脈搏127次/min，呼吸頻率20次/min，血壓129/81 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。血氧飽和度96%，雙肺呼吸音稍弱，右肺可聞及少許濕啰音。心臟、腹部查體無異常。實驗室檢查：血常規、尿常規、便常規、血氣分析、血生化、肝功能、心肌損傷標志物、凝血功能、結核菌感染T細胞斑點試驗（T cell spot test of tuberculosis infection，TB-SPOT）、痰結核分枝桿菌及利福平耐藥基因檢測、易栓癥三項（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ）、抗心磷脂抗體、抗核抗體譜、類風濕因子、血管炎三項（腎小球基底膜、蛋白酶、抗髓過氧化酶）、抗環瓜氨酸肽抗體未見異常。D-二聚體959 μg/L（參考范圍：0～500 μg/L）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）94 mm/1 h（參考范圍：0～20 mm/1 h）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）50 mg/L（參考范圍：≤10 mg/L）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）23.5 μg/L（參考范圍：0～17.5 μg/L）、人細胞角蛋白21-1片段（cytokeratin 21-1 fragment，CYFRA21-1）4.0 μg/L（參考范圍：0.1～3.3 μg/L）。心電圖、心臟彩超、雙側下肢靜脈超聲、下腔靜脈及髂靜脈超聲未見異常。2020-02-04胸部CT平掃檢查顯示，右上肺、右下肺多發斑片影，見圖1。肺動脈CT血管造影（CT angiography of pulmonary artery，CTPA）檢查顯示，右肺動脈干、右中下肺及右上肺尖后段動脈完全性栓塞，右上肺前段動脈不完全栓塞，需注意肺動脈內腫瘤；右肺多發炎癥及肺栓塞；左下肺后外基底段多發炎癥，見圖2。2020-02-06正電子發射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET-CT）檢查顯示，右肺動脈主干-右上肺動脈開口條狀不均勻稍低密度影，中-高度糖代謝不均勻增高，最大截面4.1 cm×2.3 cm，最大標準攝取值4.0～8.9，考慮惡性病變可能；右肺各葉及左下肺后、外基底段多發病灶，最大截面2.3 cm×1.9 cm，最大標準攝取值3.0～4.0，糖代謝輕-中度增高，見圖3。臨床綜合考慮：（1）肺栓塞（低危組）。（2）肺動脈肉瘤？（3）雙肺多發陰影原因待查（肺血管相關腫瘤？）。給予抗凝治療〔住院期間給予依諾肝素鈉注射液（杭州九源基因工程有限公司生產，藥品批號：432185）0.6 ml/次、1次/12 h皮下注射；出院后給予利伐沙班片（德國拜耳醫藥保健有限公司生產，藥品批號：1210502005）15 mg/次、2次/d口服，3周后調整為20 mg/次、1次/d口服〕?？鼓委?個月后，患者咳嗽咳痰、活動后氣促癥狀明顯好轉，出院。2020-03-11擬復查返院。2020-03-12復查胸部CT平掃顯示，右上肺、右下肺多發斑片影較前吸收，見圖4。復查CTPA顯示：（1）右肺動脈干及右肺動脈分支完全性栓塞（血栓？瘤栓？）較前進展；右肺多發炎癥較前吸收，擬合并肺栓塞；左下肺后外基底段多發炎癥同前，見圖5。復查D-二聚體為415 μg/L，ESR為42 mm/1 h。2020-03-13行經皮肺動脈腔內組織活檢術，術后病理檢查顯示，肺動脈組織中有形態不一、多核、胞質豐富的合體滋養細胞，混有形態一致、細胞界限清楚、胞質透亮的細胞滋養層細胞，見圖6。診斷為右肺動脈CCA。免疫組化檢查結果顯示，β-人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG）陽性，見圖7。為明確CCA是否還有其他病灶，查血清β-HCG為95 204 U/L（參考范圍：＜5 U/L），婦科查體、婦科B超和上腹部、盆腔、顱腦MRI平掃及增強未見明顯異常。最終診斷：（1）CCA肺轉移〔Ⅲ期，國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）預后評分15分，高危組〕，（2）肺栓塞：絨癌癌栓?；颊哂?020-03-23、2020-04-16行注射用奈達鉑（吉林恒金藥業股份有限公司生產，藥品批號：20190824）110 mg＋白蛋白紫杉醇（石藥集團歐意藥業有限公司生產，藥品批號：20191012）380 mg（TP方案）化療2個療程。2020-04-15，復查β-HCG為234 U/L；復查胸部CT平掃顯示，右上肺、右下肺多發斑片影較前吸收，見圖8。

圖1 患者2020-02-04胸部CT平掃檢查結果Figure 1 Chest CT plain scan results of the patient at 2020-02-04

圖2 患者2020-02-04肺動脈CT血管造影檢查結果Figure 2 Pulmonary artery CT angiography examination results of the patient at 2020-02-04

圖3 患者正電子發射計算機斷層顯像檢查結果Figure 3 Positron emission computed tomography results of the patient

圖4 患者2020-03-12胸部CT平掃檢查結果Figure 4 Chest CT plain scan results of the patient at 2020-03-12

圖5 患者2020-03-12肺動脈CT血管造影檢查結果Figure 5 Pulmonary artery CT angiography examination results of the patient at 2020-03-12

圖6 患者經皮肺動脈腔內組織病理檢查結果（HE染色，×100）Figure 6 Pathological examination results of the patient's percutaneous pulmonary artery lumen tissue

圖7 患者經皮肺動脈腔內組織免疫組化檢查結果（HE染色，×100）Figure 7 Immunohistochemical examination results of the patient's percutaneous pulmonary artery lumen tissue

圖8 患者2020-04-15胸部CT平掃檢查結果Figure 8 Chest CT plain scan results of the patient at 2020-04-15

2 討論

CCA是一種滋養層細胞發生惡變的高度惡性腫瘤，與正?；虍惓Ｈ焉锵嚓P，其發病率為（1～9）/40 000次妊娠［3］。CCA大多起源于性腺，可能侵及子宮和周圍器官，常伴有遠處轉移，特別是肺轉移。原發性性腺外絨毛膜上皮癌（primary extragenital choriocarcinoma，PEC）一般發生在機體中線部位，如縱隔、腹膜后、松果體及顱內中間位置，男性多見［4-5］。原發性肺動脈絨毛膜上皮癌（primary pulmonary choriocarcinoma，PPC）指原發于肺部的CCA，1977年首次被報道，迄今為止，僅有73例PPC在英文文獻中被報道［6-8］。PPC多見于男性，中位發病年齡為男60歲、女31歲，其常見臨床表現為咳嗽、氣促、胸痛、咯血、體質量下降。PPC患者血清β-HCG常明顯升高，術后β-HCG可下降至參考范圍，因而β-HCG可作為評價治療效果的指標。PPC患者影像學檢查多以單發肺結節為主（約10%的患者通過體檢發現肺部結節后診斷為PPC），PET-CT檢查提示糖代謝輕-中度增高［9-10］。

根據《妊娠滋養細胞疾病診斷與治療指南（第四版）》［3］，本例患者符合妊娠滋養細胞疾病、CCA的診斷標準：（1）患者有過妊娠史（G4P2，藥物流產2次）；（2）血清β-HCG明顯升高，婦科B超和上腹部、盆腔、顱腦MRI平掃及增強排除妊娠殘留或再次妊娠可能；（3）經皮肺動脈腔內組織病理檢查診斷為CCA。根據FIGO解剖分期及預后評分標準，本例患者為CCA Ⅲ期（病變轉移至肺部），FIGO預后評分15分，高危組（年齡＞39歲，末次妊娠為足月產，妊娠終止至化療開始間隔＞12個月，β-HCG 95 204 U/L，腫瘤最大截面4.1 cm×2.3 cm，轉移瘤1～4個，多藥化療），預后較差。另外，根據PPC及CCA易轉移的特點，本例患者考慮為CCA肺轉移。典型的CCA病理表現為腫瘤細胞多樣性（由合體滋養層、細胞滋養層及中間滋養層細胞組成）及免疫組化檢查結果顯示β-HCG、肌酸激酶、上皮細胞膜抗原陽性［11］。本例患者病理檢查可見合體滋養細胞及細胞滋養細胞，免疫組化檢查結果顯示β-HCG陽性，符合CCA的病理表現。

CCA易發生血行轉移，妊娠滋養細胞瘤栓可隨血液流動至肺內，形成肺內轉移病灶，而流動至肺動脈腔內時可形成肺栓塞和/或肺動脈高壓［12］。但目前以肺栓塞為表現的CCA肺轉移臨床上并不多見，目前僅見數例文獻報道［13-17］。近年來隨著人們對肺栓塞認識的加深，肺栓塞的診斷率逐年上升。來自國內60多家大型醫院的數據顯示，住院患者出現肺栓塞的比例從1997年的0.26‰上升到2008年的1.45‰［18］。但由于肺栓塞的主要臨床表現為咯血、咳嗽咳痰、胸痛、活動后氣促等非特異性癥狀，臨床上常容易漏診、誤診。研究表明，CCA肺轉移易被誤診為肺炎、肺結核［17，19-20］。本例患者以咳嗽、胸痛、活動后氣促為首發癥狀，曾多次就診于外院，多次行胸部CT平掃檢查發現雙肺多發性病灶，外院考慮為肺部感染，予以抗感染治療效果欠佳。入住本院后首先確診為肺栓塞，后進一步確診為CCA肺轉移。因而應提高對肺栓塞的認識，育齡期婦女若以咳嗽、氣促肺轉移為主要臨床表現時應重視是否存在肺栓塞可能。

確診肺栓塞后，除了明確危險分層外，還應確定病因，這對患者治療策略的制定和療程評估至關重要。WATANABE等［21］研究提示，育齡期婦女出現肺栓塞和/或肺動脈高壓時，應完善血清β-HCG，以明確是否存在CCA。近年來經皮肺動脈內組織活檢輔助診斷肺動脈內病變的報道越來越多［22-23］，相關技術也越來越成熟。本例患者經皮肺動脈內組織病理檢查確診為CCA。

化療是臨床上治療CCA的主要方式，通常還輔以介入、放療、手術等綜合治療，低危組〔妊娠滋養細胞腫瘤分期（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）評分≤6分〕患者對放線菌素D或甲氨蝶呤單藥化療耐藥的風險較低，而高危組患者則需進行多藥聯合化療，且多數CCA患者經化療后肺轉移灶即可消失［24］。EMA/CO化療方案是目前公認的治療CCA高危組患者的一線化療方案，具有緩解迅速、毒性低的特點［25］。對于初治化療耐藥的患者，需采取更換方案的挽救性化療或手術切除耐藥病灶，而EMA/EP化療方案是EMA/CO化療方案耐藥患者的有效補救方案。接受初步EMA/CO化療方案治療的已轉移的CCA高危組患者的疾病緩解率達66.7%，接受經含鉑方案挽救性化療、手術切除殘留病灶等綜合治療的患者疾病緩解率達93.3%，且患者5年生存率為78%［26］。

3 結束語

綜上所述，CCA肺轉移臨床罕見，極易漏診。CCA除了有妊娠史、血清β-HCG升高外，還可存在月經延遲、異常陰道流血現象。本例患者G2P4，2017年1月開始出現月經周期紊亂（經期延長、經量少、持續時間長），血清β-HCG升高，這些均提示妊娠滋養細胞疾病可能。臨床工作中常容易忽略患者婚育史、月經史，這是導致患者漏診的重要原因。因此，應不斷提高臨床醫生對CCA肺轉移的診治水平。

作者貢獻：馬冉進行文章的構思與設計，論文撰寫；馬冉、江倩、顧瑩瑩進行研究的實施與可行性分析；王欣璐、陳揚航、沈毅進行資料收集；王濤、洪城、郭文亮、王健、張挪富進行資料整理；劉春麗進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。