鳥苷酸環化酶激活劑維利西呱在心力衰竭治療中的研究進展

聶子凡 李波

心衰是由于多種誘因使心臟結構和(或)功能發生異常改變, 致心室收縮和(或)舒張功能障礙, 最終引發呼吸困難、雙下肢水腫和體力活動受限等相應臨床癥狀的綜合征［1］。心衰是各種心源性疾病的晚期或終末階段, 其目前已經成為21 世紀我國發病率最高的心臟病之一, 有研究統計年齡≥35 歲的中國成年人口中1.3%(約1370 萬人口)患有心衰［2］；且有統計發現心衰和左室功能障礙與老年慢性腎功能不全(chronic kidney disease, CKD)密不可分［3］。心衰的發病率和該疾病的致死率目前在全球范圍內仍逐漸升高, 所以針對心衰的藥物研究是長期的醫藥熱點。心衰為慢性病,無法根治, 故心衰治療藥物的評價指標集中于減輕心衰患者的臨床癥狀、提高患者生存率以及降低心衰合并癥的發病率。

早期心衰的治療受限于當時的醫學研究發展, 采用“強心、利尿、擴血管”藥物的聯合使用, 后續隨著心衰治療研究的逐漸深入, 腎素-血管緊張素系統抑制劑、β 受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑及利尿劑等藥物成為了心衰治療的常規用藥。然而, 通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統以及交感神經系統發揮抗心衰功效的藥物并不能滿足人們的需要。為了更有效地治療心衰, 同時提高患者的生存率并逆轉心臟重構, 新型藥物的研究也在不斷深入。一氧化氮(nitric oxide, NO)-可溶性鳥苷酸環化酶(solubie guanylate cyclase, sGC)-環磷鳥嘌呤核苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)信號通路被證實在多種血管疾病病理生理過程中發揮了重要作用, 此通路的抑制最終導致了內皮的損傷、心肌細胞纖維化以及炎癥的產生等多重病理變化［4］。作用于此信號通路的藥物逐漸被發掘, sGC 激活劑維利西呱(vericiguat)就是其中之一。維利西呱已于2021 年歐洲心臟協會(ESC)心衰治療指南中明確納入用于治療慢性心衰患者［5］。維利西呱于2021 年1 月份經食品藥品監督管理局(FDA)批準后在美國上市, 主要用于治療近期心衰失代償經靜脈藥物治療后病情穩定的射血分數降低(射血分數＜45%)的成人癥狀性慢性心衰患者［6］；2022 年5 月19 日維利西呱獲我國國家藥品監督管理局(NMPA)批準在我國國內上市。

1 維利西呱作用機制

近年來, 隨著心衰相關發病機制信號通路的研究逐漸深入, NO-sGC-cGMP 通路被確定是調節多個組織和器官穩態的主要信號通路之一；NO 信號的減弱會引發各種病理變化, 特別是在循環和呼吸系統中,同時也會在其他器官如腎、肝或腦中發生。越來越多的證據表明, cGMP 不僅能調節平滑肌細胞的生理功能, 還能調節其他多種細胞類型, 如成纖維細胞、心肌細胞、血小板或神經元細胞等。因此, 恢復cGMP 的濃度可能在各種疾病中具有廣泛的治療潛力［7,8］。在非病理情況下的心血管系統, 此通路激活cGMP 最終促進了水鈉的排泄、血管的擴張, 同時減輕了心臟前后負荷并拮抗交感神經系統的調節作用［9］。維利西呱是一種新型的sGC 激活劑, 它通過增多sGC 的產生同時提高sGC 對NO 的敏感性, 明顯提升心血管系統中cGMP 含量；極大的增強了NO-sGC-cGMP 通路的表達［10］。維利西呱治療恢復了心衰患者原本受損的NO-sGC-cGMP 通路, 從而產生多種藥理作用, 包括改善心臟和血管功能, 減少促纖維化和炎癥通路［11］。通過增加cGMP, 維利西呱還被推測可誘導血管舒張, 改善血管張力和調節心肌功能障礙。心衰患者的病死率與腎小球濾過率的下降有密切關系, CKD 的重要病理過程是內皮炎癥導致腎單位功能發生障礙, 腎小球濾過率降低, NO-sGC-cGMP 途徑受損導致腎單位傳入和傳出小動脈失去正常功能, 導致腎單位壞死、纖維化,從而加重腎小球濾過率下降［12］, 導致心衰患者病死率升高。維利西呱提高sGC 濃度, 催化更多的第二信使cGMP 的合成, cGMP 與心肌細胞及腎單位內皮細胞內的蛋白質相互作用后, 不僅改善了患者心衰癥狀, 同時保護了患者腎單位, 抑制了心衰及腎衰的進一步加重。心功能不全和腎功能不全是常見且相互影響的并存疾病, 維利西呱有望改善心衰患者的心肌和內皮功能, 使其在治療心衰的同時保護了腎功能。

2 維利西呱治療心衰的相關研究

2.1 針對維利西呱進行的的基礎研究 Follmann 等［10］使用過量表達sGC 的大鼠進行實驗研究, 進行重組細胞系等相關實驗后結果顯示, 維利西呱給藥濃度越高,導致大鼠體內sGC 的升高越明顯, 此藥物在體內實驗導致sGC 升高的這種效應可被sGC 抑制劑完全阻斷。此實驗證明了維利西呱具有強效的sGC 激動劑的特征。且本實驗的大鼠后續通過取材檢測其心臟相關指標得出結論, 通過對比維利西呱與合成的sGC 激動劑在適宜濃度下的效果, 維利西呱以濃度依賴的特征降低了大鼠的冠狀動脈灌注壓。本實驗并且通過在高血壓、心衰和腎臟疾病等疾病的大鼠動物模型中進行其他體內研究表明, 維利西呱劑量依賴的抗纖維化和器官保護特性與sGC 刺激物的作用模式一致。這些研究結果表明, 維利西呱能在高血壓、心衰和腎臟疾病中發揮保護內皮細胞、改善心功能、降低病死率等效能, 證實其對治療與心衰及相關并發癥具有有益作用［10］。

2.2 針對維利西呱進行的臨床研究 2013 年開始的SOCRATES-PRESERVED 研究中共納入了632 例射血分數正常的心衰(HFpEF) 患者［13］, 將他們隨機分組進行對照研究, 將實驗開始12 周后患者的N 末端B 型利鈉肽前體(NT-proBNP) 和超聲心動圖左心房容積(LAV)水平較正常人水平的改變程度作為主要事件終點, 并通過堪薩斯城心肌病調查問卷 (KCCQ)和歐洲五維度健康量表(EQ-5D)評估患者后續的生活質量, 此實驗的研究結果表明維利西呱藥效良好, 相比于安慰劑組, 大多數HFpEF 患者在12 周時NT-proBNP和 LAV 未產生有效改變［13］, 使HFpEF 患者的生活質量得到改善。SOCRATES-PRESERVED 研究為后續的VICTORIA 研究［14］即維利西呱Ⅲ期臨床研究打下基礎。VICTORIA 研究于2016 年啟動, 發布于JACC:Heart Failure 雜志, 研究評估了維利西呱對NT-proBNP連續變化的影響, 以及NT-proBNP 變化與主要終點(心血管死亡或心衰住院)之間的關系, 探討了維利西呱的療效與NT-proBNP 變化之間的關聯。此研究納入5050 例左室射血分數(LVEF)＜45%并在6 個月內心衰失代償后住院治療患者, 這些患者和(或)3 個月內靜脈予以利尿劑且體內利鈉肽水平較正常有所升高。這些患者中有4805 例進行了隨機分組, 并在研究的第16、32、48 和96 周時分別測量NT-proBNP。研究重點評估了第16 周時NT-proBNP 變化與主要終點(心血管死亡或心衰住院)之間的關系。通過聯合建模和多種分析方法, 與治療組進行對比, 評估NT-proBNP 的變化和主要終點之間的關系。結果顯示,維利西呱的應用與主要終點存在明顯的治療交互作用,其中NT-proBNP 最高四分位數(＞5314 pg/ml)部分的患者獲益較少。隨后對作為連續變量的NP 數據的評估表明, NT-proBNP 水平4000 pg/ml 時, 維利西呱對主要終點的兩個組成部分的獲益均得到放大, NT-proBNP水平＜8000 pg/ml 的86%研究人群中, 這種復合終點的降低得到了擴展。兩個治療組的NT-proBNP 水平都出現了明顯和持續的下降。第16 周后, 與安慰劑相比,維利西呱NT-proBNP 水平下降更多。研究結論：在HFrEF 惡化的患者中, 與安慰劑相比, 維利西呱明顯降低了NT-proBNP 水平；這種變化與主要終點輕度相對改善有關。VICTORIA 研究肯定了維利西呱在治療心衰失代償期高風險患者中的應用。

2.3 針對維利西呱進行的網狀Meta 分析 賈曉艷等［15］采用網狀Meta 分析的方法比較了多種近年來新型口服型sGC 激動劑治療心衰的療效和安全性。搜集了可溶性sGC 激動劑治療心衰相關的隨機對照研究(RCT), 分析設定的檢索時限為建庫至2021 年5 月, 最終納入8 項 RCT 均為雙盲、隨機、多中心的臨床研究,其中3 項RCT 中的藥物為利奧西呱, 4 項為維利西呱,1 項為普拉西呱。將上述3 種藥物的11 個劑量組及1 個安慰劑組共12 項干預措施納入分析, 其中有2 項雙臂研究(設置2 個干預組), 2 項3 臂研究, 2 項4 臂研究, 2 項5 臂研究, 最終分析結果如下。心血管死亡和因心衰住院復合事件率：與安慰劑相比, 3 種sGC激動劑對降低心衰患者的心血管死亡率和因心衰住院復合事件率的影響均無顯著差異(P＞0.05), 但與其他兩種藥物相比, 維利西呱10 mg/d 降低心血管死亡率的能力較強。心血管死亡率：在降低心血管死亡率方面維利西呱 5 mg/d 最有效。安全性指標：與安慰劑相比,3 種sGC 激動劑的11 種劑量不同的使用方法在嚴重不良事件、急性腎損傷和癥狀性低血壓等發生率方面均無顯著差異(P＞0.05), 說明3 種sGC 激動劑安全性均良好［15］。此網狀Meta 分析的結果顯示, 綜合考慮了降低心血管死亡和因心衰住院復合事件率、因心衰住院率、心血管死亡率以及全因死亡率方面后, 最滿足以上條件的是維利西呱10 mg/d。維利西呱 10 mg/d 不僅在降低心衰患者因心衰住院率方面有良好的療效, 且安全性和耐受性良好, 與其他劑量和劑型的sGC 激動劑相比較, 僅維利西呱10 mg/d 能降低心衰的主要心血管事件發生率［16］。

3 維利西呱治療心衰合并慢性腎衰的相關研究

在心衰患者的多個臟器中, 血管內皮細胞炎癥導致其功能障礙, NO 生物利用度降低和cGMP 缺乏,最終進一步損害冠狀動脈灌注和腎臟微循環, 形成CKD［16］。在Stasch 等［17］的研究中, 采用了維利西呱作為sGC 刺激劑, 在實驗性CKD 模型中維利西呱顯示了對腎靶器官損傷的保護作用。值得注意的是, 維利西呱在CKD 模型中的作用幾乎獨立于CKD 的潛在原因。研究者使用維利西呱作用于腎單位數量減少、惡性高血壓、免疫誘導的腎小球腎炎, 并在最終作用于糖尿病腎病的模型。刺激sGC 和隨后產生的cGMP 是維持腎功能的一個重要的共同途徑, 獨立于CKD 的初始潛在原因, 維利西呱的治療使用被證明具有廣泛的抗纖維化和抗蛋白尿作用。此外, 在CKD 和心腎綜合征等不同類型病理生理的體內模型中, sGC 激活劑也能夠保護和改善生理腎功能?？傊? 在基于腎素-血管緊張素系統阻斷的指導方針基礎上, sGC 激活劑維利西呱可能為CKD 患者提供治療益處［18］。此外, 在VICTORIA 研究中［18］, 對比維利西呱組和安慰劑組分別作用于腎功能不全的患者后, 最終研究發現在腎小球濾過率＞30 ml/min 的CKD 患者中, 維利西呱組的終點事件(心衰合并腎衰死亡)人數比例明顯低于安慰劑組。這些研究均證實了維利西呱治療心衰合并腎衰的功效, 維利西呱的腎臟獲益目前已得到初步的證實, 同時維利西呱治療腎衰較常規藥物降低了患者高鉀血癥的風險, 隨著相關研究不斷深入, 維利西呱在腎衰的應用將有廣闊前景。

4 維利西呱的應用展望

心衰是一項重大的全球公共衛生挑戰, 它不僅引發高發病率和死亡率, 而且還對各國造成重大經濟負擔。據估計, 只有50%的患者能在最初診斷后存活5 年以上。正如2013 年美國心臟病學會/美國心臟協會指南中所闡述的那樣, “未來的研究將需要關注新的藥物療法, 特別是針對住院的心衰”［19］。維利西呱是一種更有效的sGC 刺激劑, 優化至口服1 次/d, 用于慢性心衰的治療。維利西呱除了其血管擴張特性外, 臨床前模型中的低劑量sGC 刺激也被證明具有直接的抗纖維化作用, 在沒有任何血流動力學影響的情況下改善心肌重塑。與其他sGC 刺激劑對比的臨床前和臨床研究表明, 維利西呱非常適合作為慢性心衰藥物開發,基于其直接的血管舒張特性, 以及其靶向心肌順應性、舒張功能、內皮功能以改善心衰患者的血管調節、心室-動脈耦合和心臟儲備［20］。

正如前文試驗結果所述, 臨床研究支持維利西呱作為射血分數下降或近期惡化的心衰患者附加治療的有效性和安全性?；€NT-proBNP＜ 8000 pg/ml 的患者能從增加使用維利西呱中獲益最大。最近更新的ESC心衰指南支持在有指導方針的藥物治療后(guidelinedirected medical therapy, GDMT)心衰惡化的射血分數下降心衰患者中使用維利西呱。對于心衰惡化的患者,盡管處于最佳GDMT, 或不能耐受傳統GDMT 的患者,也可考慮使用維利西呱。最新的網狀Meta 分析結果也證實了, 維利西呱10 mg/d 在降低心衰患者因心衰住院率方面有良好的療效, 其他劑量和劑型的sGC 激動劑不能降低心衰的主要心血管事件發生率［15］, 這為維利西呱的臨床合理使用提供了科學的數據分析支持。維利西呱于2021 年1 月獲得FDA 批準, 用于降低有癥狀的慢性心衰和射血分數＜45%的成年人在門診需要靜脈利尿劑或因心衰住院后發生心衰住院或心血管死亡的風險。維利西呱克服了目前治療的許多問題, 如療效逐漸下降, 藥物劑量依賴的耐受性, 以及由于缺乏特異性而產生的脫靶效應, 并且維利西呱不會增加電解質紊亂或腎損害的風險, 這被認為是一個主要的優勢［21］。在VICTORIA 研究中［18］, 維利西呱組心衰合并腎衰死亡比例明顯低于安慰劑組, 這也為慢性心衰合并腎衰的治療提供了研究支持。

維利西呱已進入最新版的ESC 和美國心臟協會(ACC)心衰治療的指南, 目前2022 年中國慢性心衰加重患者的綜合管理專家共識也引入了維立西呱, 在共識中規定了維利西呱使用的相關內容。目前維利西呱適應證：維利西呱適用于治療慢性心衰患者［紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級或LVEF＜45%］,在因心衰住院或靜脈應用利尿劑治療后, 用以降低心血管死亡和心衰住院風險。維利西呱具體使用劑量：起始劑量為2.5 mg/d、第2 周將劑量上調至5 mg/d、第4 周將劑量上調至10 mg/d, 此后每4 周對患者血壓與臨床癥狀進行評估調整用量。目前維利西呱在我國的臨床應用中還不夠廣泛, 許多研究尚受納入研究數量的限制, 上述結論需進一步開展更多高質量、大樣本、多中心的研究加以驗證。隨著更多維利西呱應用研究展開, 維利西呱在我國未來的臨床使用中會更加系統和科學, 在心衰及其合并癥的治療中為患者提供更多的選擇。