IHD雙段枸櫞酸抗凝時非計劃下機預測模型的構建

王 歡,謝 攀,高 超,吳 億

(陸軍軍醫大學第一附屬醫院腎臟內科,重慶 400038)

間歇性血液透析(intermittent hemodialysis,IHD)患者圍手術期管理在諸如甲狀旁腺切除術、血管通路手術、創傷或腎移植等手術中非常重要,IHD患者出現嚴重凝血中斷可能無法達到足夠的透析劑量[1]。此外,存在其他高出血風險的急慢性腎損傷患者也需要IHD治療,這使得IHD有效抗凝成為不可忽視的因素。鈣離子是內源性和外源性凝血級聯反應的必要元素,枸櫞酸通過螯合離子鈣抑制凝固級聯反應來達到局部抗凝目的[2],在沒有全身影響的情況下可抑制血液凝固。與肝素比較,枸櫞酸可降低出血風險并通過延長過濾器壽命降低輸血需求[3]。目前,研究者們制訂包括無鈣透析液和含鈣透析液的多種局部枸櫞酸抗凝方案[4-5]。采用含鈣透析液時,透析液中鈣離子向血液側發生彌散,有助于維持體內鈣離子水平正常,減少低鈣風險。枸櫞酸鈣復合物的相對分子質量約為300×103,20%～60%的枸櫞酸鈣絡合物通過血液過濾器清除,使得靜脈壺容易發生凝血。雙段枸櫞酸抗凝(濾器前后分別泵注總量的80%及20%)與單段比較,可明顯降低靜脈壺凝血發生率[6]。使用雙段枸櫞酸抗凝的IHD治療過程中,仍存在多種原因導致IHD提前中止,不僅影響危重癥患者的治療效果,使患者血液丟失,加重患者及家屬的經濟與心理負擔,也會增加了醫護人員的工作量,加大醫療資源的浪費[7]。由于IHD枸櫞酸抗凝沒有相關指南,臨床普遍采用試錯法進行治療。然而,頻繁的采樣和人工干預仍然限制了枸櫞酸抗凝在臨床實踐中的應用[8]。因此,需構建IHD使用雙段枸櫞酸抗凝時非計劃下機預測模型,尋找非計劃下機的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性分析,納入2019年月1日至2023年2月本院行IHD使用雙段枸櫞酸抗凝的34例患者、118例次治療作為研究對象,根據患者是否達到治療時間分為計劃下機組(n=111)和非計劃下機組(n=7)。非計劃下機是指體外循環發生凝血而未達到治療時間。納入標準：(1)年齡18～<70歲,性別不限;(2)急性或慢性腎功能衰竭且行IHD患者;(3)有出血風險或活動性出血者,包括PLT<50×109/L,凝血酶原時間(prothrombin time,PT)>15 s或活化部分凝血活酶時間(activeated partial thromboplasting time,APTT)>60 s,存在上消化道出血、腦出血、牙齦出血、咯血、皮膚黏膜出血、月經期等活動性出血,外科手術后<24 h;(4)對本研究兩種抗凝方式監測均愿意接受;(5)使用枸櫞酸抗凝的普通IHD患者。排除標準：(1)數據資料不完整;(2)靜脈導管位置異常,管路連接不當,護理過程操作不當,患者主動要求停止治療等;(3)存在鈣磷代謝障礙性疾病,對鈣離子監測有影響者;(4)因枸櫞酸鈉泵入速度與血流量比值(T/Q)<1.77而產生凝血者。

1.2 方法

1.2.1透析相關參數

購于日本東麗公司、瑞士金寶公司、山東威高血液凈化制品股份有限公司的透析機設置碳酸電導度為2.3 ms/cm;購于德國費森尤斯的透析機設置碳酸氫鹽為8 mmol/L;血液管路均使用一次性體外循環血路管;透析液均使用碳酸氫鈉鹽透析液：鈉140 mmol/L,鈣1.5 mmol/L,碳酸氫根33 mmol/L,溫度36.5 ℃。治療時間為4 h,血流量150～180 mL/h,透析液流速500 mL/h,根據患者達到充分透析的標準計算超濾量并增加枸櫞酸鈉的用量。

1.2.2抗凝方案

將4%枸櫞酸鈉無菌溶液由管路泵前小管和靜脈壺分段泵入,血流量150～180 mL/min,枸櫞酸總量為血流量的1.2～1.8倍,靜脈壺泵入枸櫞酸量為濾器前枸櫞酸量的23%。體內離子鈣低于0.9 mmol/L時,立即補充10%葡萄糖酸鈣注射液,同時以10～20 mL/h為單位降低枸櫞酸鈉的輸入速度?；颊咧委熃Y束后均未出現枸櫞酸相關不良事件。

1.2.3透析器凝血情況評價

根據《透析器及管路凝血分級》[9]進行透析器凝血情況評價：0級為無透析器和管路凝血;Ⅰ級為部分或<10%透析器中空纖維凝血;Ⅱ級為10%～50%透析器中空纖維凝血;Ⅲ級為靜脈壓明顯升高或>50%透析器中空纖維凝血。

1.2.4觀察指標及方法

分析抗凝治療過程的相關指標：性別,年齡,治療模式,超濾量,濾后鈣,治療前的血細胞比容(hematocrit,HCT)、Hb、PLT、PT、APTT、凝血酶時間(thrombin time,TT),T/Q值,體內離子鈣(上機前、下機后),碳酸氫根。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者相關指標比較

計劃下機組與非計劃下機組HCT、PLT、APTT,以及治療模式比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者相關指標比較

2.2 非計劃下機相關參數多因素logistic回歸分析

將2.1中計劃下機組與非計劃下機組比較差異有統計學意義的指標納入多因素logistic回歸分析,其中HCT、PLT、APTT為連續變量,治療模式賦值血液透析=0,血液透析濾過=1。結果顯示,HCT、APTT是非計劃下機的獨立影響因素(P<0.05),見表2。以A表示HCT水平,B表示治APTT水平,預測模型Logit(P)=1.304+0.206×A-0.378×B。

表2 非計劃下機相關參數多因素logistic回歸分析

2.3 預測模型的構建與分析

采用ROC曲線分析回歸模型的預測價值。ROC曲線下面積(area under curve,AUC)為0.912(95%CI：0.825～0.995,P<0.001),提示模型預測效能良好。據ROC曲線計算約登指數最大值為0.782,其對應的預測指數為0.113(cut off值),此時模型靈敏度為85.7%,特異度為92.5%,見圖1。交互效應檢驗結果顯示,HCT、APTT存在交互作用(P<0.01)。

圖1 雙段枸櫞酸抗凝預測模型ROC曲線

3 討

由于體外循環環境與人體血管腔不同,當血液與透析器材料表面接觸時,會激活凝血功能,血漿中的可溶性纖維蛋白原轉變為不溶性纖維蛋白,后者再網羅血細胞構成血栓,血液由流動狀態變為不能流動的凝膠狀態[9]。

研究表明,使用含鈣透析液時,高出血風險的IHD患者使用雙段枸櫞酸抗凝效果優于鹽水沖洗或傳統單段枸櫞酸抗凝[1]。血液透析凝血可能與Hb[10]、終末期腎病[10-11]、PLT[12-13]、血漿白蛋白[14]、肌酐和C反應蛋白(C reactive protein,CRP)[15]有關。

本研究表明,治療前HCT和APTT是使用雙段枸櫞酸抗凝非計劃下機的獨立危險因素,模型對凝血預測的AUC為0.912(95%CI：0.825～0.995,P<0.001),約登指數最大值為0.782,對應的預測指數為0.113(cut off值),此時模型靈敏度為85.7%,特異度為92.5%。采用枸櫞酸血漿濃度作為判斷枸櫞酸抗凝量是否足夠,還需要進一步大樣本隨機對照研究進行驗證。國外對枸櫞酸藥代動力學的研究表明[16],由于枸櫞酸鈉不進入紅細胞,代入HCT來計算血漿枸櫞酸濃度在抗凝方面更準確。體外循環管路凝血的影響因素較多,而枸櫞酸流速固定,與血流量成固定比例,具有一定局限性,沒有考慮個體差異,沒有考慮到不同人群、不同臨床特征對分布模式的影響,特別是出現血流動力學狀態不穩定、不同程度水腫或脫水的情況[17]。枸櫞酸用量應進行個性化調整。有研究表明,非蛋白結合鈣的清除率可能隨HCT的增加而降低[8],提示HCT水平越高越需要在濾器前輸入更多的枸櫞酸才能獲得更好的抗凝效果。

有研究表明,連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)體外循環凝血與HCT和APTT具有相關性,這與本研究結果一致[18]。APTT與無抗凝CRRT期間更長的過濾器壽命獨立相關[19]。本研究發現,交互效應檢驗結果顯示,HCT、APTT存在交互作用(P<0.01),APTT時間縮短,但是HCT較低時,使用同樣劑量的枸櫞酸量并未發生凝血。當HCT水平較低時,血液黏稠度會急劇下降,即使不用抗凝劑也可能不會發生凝血,但這還需要大量研究進行驗證。有研究提出,枸櫞酸抗凝并不只適用于緩慢的低效透析,在滿足充分透析的血流量條件下再設定適當的枸櫞酸流量,凝血的發生率為3.2%[20]。因此,以后可考慮根據預測模型減少枸櫞酸用量,達到充分透析效果。ZHANG等[19]在一項隨機對照試驗中提出,延長的APTT與降低管路凝血的可能性獨立相關。觀察性研究中也報道了APTT與CRRT濾波器壽命的類似關聯。在沒有抗凝治療的情況下,血流不足、HCT、乳酸和APTT水平可用于預測CRRT患者24 h內體外回路凝血的可能性。本研究預測模型可以為個性化使用枸櫞酸量抗凝提供依據,在治療前考慮APTT與HCT對體外凝血的影響。如果出現APTT時間縮短,HCT偏高,可能局部枸櫞酸抗凝并不能達到有效抗凝,需要多種抗凝劑聯合使用或者增加枸櫞酸用量[21],才能減少非計劃下機概率。此外,體外循環管路凝血還與PLT、超濾量、治療模式等因素有關[18]。

本研究中,計劃下機組和非計劃下機組超濾量、PLT、治療模式等方面比較差異有統計學意義(P<0.05),但卻不是多因素分析中的獨立影響因素,原因可能包括：(1)大多數患者具有高出血風險,PLT和HCT水平較低;(2)與國內外研究比較,本研究中枸櫞酸用量較大,可能減少了凝血風險,減弱了超濾量與治療模式對凝血的影響;(3)本研究樣本量小。

在一項研究中[22],患者采用150 mL/min均勻和恒定的初始血流量,檸檬酸鹽的輸注速率分別為濾器前240～260 mL/h、靜脈壺80～100 mL/h、血液80～100 mL/h,參與三羧酸循環,并在肝臟、骨骼肌和身體其他部位代謝。在整個透析過程中,濾器后鈣離子水平保持在1.0 mmol/L以上,表明檸檬酸鹽在此劑量下可完全代謝。筆者在前期研究IHD枸櫞酸抗凝時,T/Q值為1.2～1.8,濾后鈣離子平均值為(0.988±0.266)mmol/L。本研究中Q/T值>1.77,枸櫞酸使用劑量較大,但是未出現枸櫞酸中毒情況,可能是因為最后30 min采用無肝素序貫透析,將枸櫞酸和碳酸氫根通過彌散作用達到內環境酸堿平衡,避免了枸櫞酸蓄積風險。非計劃下機與是否監測下機后鈣離子水平無關,結合本研究的預測模型,可以使醫護人員在不監測濾器后鈣離子的情況下,降低非計劃下機的風險,減少患者經濟負擔和護士工作量。此外,評估透析器旁路流出物的離子鈣比濾器后鈣離子更為準確和方便,具有更少的血液損失和更輕的工作量[3]。

雙段枸櫞酸抗凝還有進一步優化的空間,及時對可防可控指標進行調整優化,能提高抗凝的有效性,防止透析管路的靜脈壺及透析器凝血,保證IHD治療的順利進行。