Mn(acac)3誘導1-異腈基-2-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯自由基環化合成4-三氟甲基喹啉衍生物

姚團利，汪 珂，朱 雙，李 濤

（陜西科技大學化學與化工學院, 中國輕工業輕化工助劑重點實驗室, 西安 710021）

含氟官能團在藥物、 農藥和有機功能材料中起著重要的作用［1～7］. 在各種含氟基團中，三氟烷基改善了重要分子的生物活性、 代謝穩定性、 親油性和物理性質［8，9］. 因此，將三氟烷基引入到各種有機分子中備受關注［10～14］. 近年來，研究人員利用三氟甲基構建了大量含三氟甲基的雜環骨架［15～24］.

喹啉是一類存在于天然產物、 生物活性物質和其它功能分子中的特殊骨架［25］. 在其中引入氟烷基，特別是三氟甲基（CF3），可以顯著地改善藥物分子的物理和化學性質，如抗瘧藥［26］、 抗結核藥［27，28］和利什曼尼殺滅劑［29］. 迄今，已開發了多種制備三氟甲基化喹啉的合成方法［30，31］. CF3-喹啉主要由含CF3的原料制備，如氨基烯酮［32～35］、 3-氧代-3-CF3-丙酸苯胺［36，37］、 1-CF3-丙-2-炔鹽［38］或由金屬催化環化鄰三氟乙酰苯胺［39，40］. 4-CF3-喹啉也可通過喹啉［41］或4-CF3-鹵喹啉與轉移試劑偶聯來制備［42～44］.

本課題組［45～47］探索了含三氟甲基的芳基異氰化物的環化反應，異氰化物是多種轉化（包括自由基插入反應）的通用構建塊. 根據Baldwin 規則，生成的?；杂苫虚g體有兩種可能的環化途徑，即5-exo-trig 和6-exo-trig 環化. 5-exo-trig 環化在動力學和立體電子學上更有利，會生成吲哚類產物［48～50］.Yu等［51］通過在乙烯基上引入穩定基取代基（如芳基和甲基），實現了6-endo-trig自由基的區域選擇性環化. 根據Welin等［52］提出的極性匹配效應，本課題組假設苯乙烯α位置的吸電子三氟甲基可能會導致親核?；鶑较虻?-endo-trig內環化. 基于此，本文發展了Mn誘導的1-異氰基-2-［1-（三氟甲基）乙基］苯與苯硼酸的6-endo-trig自由基環化反應，構建了多種4-三氟甲基喹啉衍生物.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

石油醚和乙酸乙酯，分析純，西安凱諾科有限公司； 柱層析硅膠（200～300目），運城爾塞生物科技有限公司； 三乙酰丙酮錳［Mn（acac）3］，分析純，上海畢得醫藥科技股份有限公司； 二乙酰丙酮銅［Cu（acac）2］、 三乙酰丙酮鐵［Fe（acac）3］、 醋酸鐵［Fe（OAc）3］和四水合醋酸錳［Mn（OAc）2·4H2O］，分析純，上海麥克林生化科技有限公司； 苯硼酸（Phenylboronic acid）、 雙（頻哪醇合）二硼（B2pin2）和2-溴-3，3，3-三氟丙烯（2-Bromo-3，3，3-trifluoropropene），分析純，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司； 鄰溴苯胺（2-Bromoaniline）和雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀［PdCl2（dppf）］，分析純，安慶澤升科技有限公司； 乙酸鉀（KOAc），分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司； 碳酸鉀（K2CO3）、 乙腈（MeCN）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）和四氫呋喃（THF）、 分析純，天津科茂化學試劑有限公司； 甲苯（Toluene）和乙酸酐（Ac2O），分析純，國藥集團化學試劑有限公司； 1，4-二噁烷（Dioxane）、 三氯氧磷（POCl3）和甲酸（HCOOH），分析純，上海泰坦科技股份有限公司.

Bruker AVANCE Ⅲ 400 MHz 型核磁共振波譜儀（NMR），德國Bruker 公司； Bruker AVANCE NEO 600 MHz 型核磁共振波譜儀（NMR），德國Bruker 公司； BrukermicrOT 液質聯用質譜儀，德國Bruker 公司； SGWX-4B 型顯微熔點儀，上海儀電物理光學儀器有限公司； B S025型加熱磁力攪拌器，德國IKA公司.

1.2 實驗過程

1.2.1 1-異腈基-2-［1-（三氟甲基）乙烯基］苯衍生物的合成方法 向100 mL 耐壓瓶中依次加入7.4 mmol 2-溴苯胺、 11.1 mmol聯硼酸頻那醇酯及30 mL 1，4-二噁烷，在氬氣氛圍下加入0.07 mmol 1，1-雙（二苯基膦）二茂鐵二氯化鈀和14.8 mmol乙酸鉀，通氬氣2 min后密封反應瓶，于100 ℃加熱攪拌3 h；利用薄層色譜法（TLC）監測反應； 待反應完全后，將溶液轉移至分液漏斗中，加入20 mL 乙酸乙酯和20 mL水進行萃取，有機相再用60 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用適量無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓旋轉蒸發除去溶劑，通過硅膠柱色譜（洗脫劑：V石油醚∶V乙酸乙酯=40∶1）分離純化，以67%的產率得到1.3 g 2-氨基苯硼酸頻哪醇酯白色固體.

向100 mL 耐壓瓶中加入1.3 g 2-氨基苯硼酸頻哪醇酯和23 mL 四氫呋喃，在氬氣氛圍下加入0.1 mmol雙（三苯基膦）二氯化鈀和11.5 mL 2 mol/L碳酸鉀水溶液及14.4 mmol 2-溴-3，3，3-三氟丙基-1-烯，通氬氣2 min后密封反應瓶，隨后于60 ℃攪拌12 h； 通過TLC監測反應，待反應完全后，將溶液轉移至分液漏斗中，加入20 mL水，然后用40 mL乙酸乙酯萃??； 有機相用20 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，用適量無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓旋蒸除去溶劑. 通過硅膠柱色譜（洗脫劑：V石油醚∶V乙酸乙酯=20∶1）分離純化，以50%的產率得到538.1 mg 2-（3，3，3-三氟丙基-1-烯-2-基）苯胺黃色油狀物.

向10 mL小瓶中加入17.3 mmol甲酸和17.3 mmol乙酸酐，并于室溫下攪拌 30min，得到的甲酸乙酸酐直接用于下一步反應. 將2.9 mmol 2-（3，3，3-三氟丙基-1-烯-2-基）苯胺加入25 mL圓底燒瓶中，加入4 mL THF，用橡膠塞封口，于0 ℃下攪拌； 然后逐滴加入新制17.3 mmol甲酸乙酸酐； 滴加完畢后于0 ℃下攪拌1 h； 通過TLC監測反應，待反應完全后，將溶液轉移至分液漏斗中，加入20 mL水，再用45 mL DCM 萃??； 有機相用60 mL 飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用適量無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑. 通過硅膠柱色譜（洗脫劑為：V石油醚∶V乙酸乙酯=5∶1）分離純化，以90%的產率得到560 mgN-［2-（3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基）苯基］甲酰胺黃色油狀物.

將2.6 mmolN-［2-（3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基）苯基］甲酰胺用13 mL THF轉移至50 mL茄形瓶中，加入15.6 mmol 三乙胺，然后用橡膠塞密封后，將反應瓶置于0 ℃環境下攪拌預冷； 在0 ℃下，將7.8 mmol POCl3逐滴加入到反應體系中，每隔5 min 加一次； 滴加完畢后于室溫攪拌3 h； 通過TLC 監測反應，待反應完全后，將溶液轉移至分液漏斗中，加入20 mL 水，再用60 mL DCM 進行萃??； 合并有機相，用適量無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑. 通過硅膠柱色譜（洗脫劑：V石油醚∶V乙酸乙酯=100∶1）分離純化，以62%的產率得到318 mg 1-異腈基-2-［1-（三氟甲基）乙烯基］苯黃色油狀物.

通過上述方法合成底物1a～1i（Scheme 1）.

Scheme 1 Synthetic route of 1-isocyano-2-[1-(trifluoromethyl)ethenyl]benzenes derivatives

1.2.2 4-三氟甲基-2-芳基喹啉衍生物的合成方法 在25 mL燒瓶中，將0.2 mmol 異腈衍生物（1）溶于2 mL MeCN，隨后加入0.4 mmol芳基硼酸（2）和0.4 mmol Mn（acac）3，將反應液置于60 ℃下攪拌1 h. 待反應完成后，降至室溫，通過硅藻土過濾，隨后用DCM洗滌硅藻土上的殘留物后合并濾液，減壓除去溶劑. 反應混合物通過石油醚/乙酸乙酯（V石油醚∶V乙酸乙酯=40∶1）洗脫，經硅膠柱層析法純化，獲得純產物（Scheme 2）.

Scheme 2 Synthetic route of 4-CF3-quinoline derivatives

1.2.3 底物范圍與數據表征 化合物3aa～3ia以及3ab～3ar的表征譜圖見本文支持信息圖S1～圖S54，底物范圍研究結果見表1.

Table 1 Study of substrate scope

Continued

化合物3aa［53］，3ba［38］，3ca［38］，3da［39］，3fa［32］，3ga［54］，3af［39］和3ag［55］為已知化合物. 本文采用新的方法制備了相同產物.

2-苯基-4-三氟甲基喹啉化合（3aa），白色固體，產率52%，m.p. 59.8～61.4 ℃.

6-三氟甲基-2-苯基-4-三氟甲基喹啉（3ba），白色固體，產率66%，m.p. 94.3～96.7 ℃.

6-氟-2-苯基-4-三氟甲基喹啉（3ca），白色固體，產率69%，m.p. 72.9～73.8 ℃.

6-氯-2-苯基-4-三氟甲基喹啉（3da），白色固體，產率65%，m.p. 115.7～117.0 ℃.

6-甲基-2-苯基-4-三氟甲基喹啉（3ea），白色固體，產率50%，m. p. 110～112 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 8.16（m，4H），7.89（s，1H），7.65（d，J=8.6 Hz，1H），7.57～7.53（m，2H），7.51～7.48（m，1H），2.60（s，3H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 155.9，148.0，138.8，138.4，134.5（q，J=31.3 Hz），132.9，130.5，130.0，129.2，127.6，123.9（q，J=275.7 Hz），122.9，122.1，116.2（q，J=5.1 Hz），22.3； 高分辨質譜（HRMS，C17H12F3N計算值），m/z： 288.0993（288.0995）［M+H+］.

7-氯-2-苯基-4-三氟甲基喹啉（3fa），白色固體，產率64%，m.p. 79.7～82 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 8.28（d，J=2.0 Hz，1H），8.21～8.15（m，3H），8.10～8.05（dq，J=1.8，9.1 Hz），7.63～7.59（dd，J=2.1，9.0 Hz），7.58～7.51（m，3H）.

7-甲基-2-苯基-4-三氟甲基喹啉（3ga），白色固體，產率66%，m.p. 87.9～88.5 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 8.18（d，J=6.9 Hz，2H），8.10（s，1H），8.08～8.01（m，2H），7.58～7.48（m，4H），2.61（s，3H）.

8-甲基-2-苯基-4-三氟甲基喹啉（3ha），白色固體，產率71%，m.p. 74～75 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 8.27（d，J=7.2 Hz，2H），8.20（s，1H），7.99（d，J=8.5 Hz，1H），7.66（d，J=7.0 Hz，1H），7.58～7.48（m，4H），2.93（s，3H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 154.9，148.2，138.8，138.8，135.3（q，J=31.3 Hz），130.7，130.1，129.2，127.8，127.6，124.0（q，J=275.7 Hz），122.1，121.9，115.4（q，J=5.1 Hz），18.7； HRMS（C17H12F3N計算值），m/z： 288.0994（288.0995）［M+H+］.

8-氟-2-苯基-4-三氟甲基喹啉（3ia），白色固體，產率68%，m. p. 93～95 ℃.1H NMR（CDCl3，600 MHZ），δ： 8.24～8.23（m，3H），7.92（d，J=8.5 Hz，1H），7.61～7.55（m，3H），7.53～7.49（m，2H）；13C NMR（CDCl3，151 MHz），δ： 158.7（d，J=259.7 Hz），157.0，139.8（d，J=12.1 Hz），138.1，135.3（qd，J=31.7，3.0 Hz），130.6，129.3，128.0（d，J=7.6 Hz），127.8，123.6（q，J=274.8 Hz），123.6，119.8（d，J=3.0 Hz），117.0（q，J=4.5 Hz），114.9（d，J=18.1 Hz）； HRMS（C16H9F4N 計算值），m/z：292.0744（292.0744）［M+H+］.

4-（三氟甲基）-2［4-（三氟甲基）苯基］喹啉（3ab），白色固體，產率50%，m.p. 80～82 ℃.1H NMR（CDCl3，600 MHZ），δ： 8.32（d，J=8.2 Hz，2H），8.29（d，J=8.4 Hz，1H），8.18～8.16（m，2H），7.88～7.84（m，1H），7.81（d，J=8.2 Hz，2H），7.72～7.69（m，1H）；13C NMR（CDCl3，151 MHz），δ： 155.2，149.3，141.9，135.7（q，J=31.7 Hz），132.0（q，J=33.2 Hz），131.0，130.9，128.7，128.0，126.2（q，J=3.4 Hz），124.3（q，J=271.8 Hz），124.1，123.7（q，J=276.3 Hz），122.4，116.0（q，J=4.5 Hz）；HRMS（C17H9F6N計算值），m/z： 342.0711（342.0712）［M+H+］.

4-（三氟甲基）-2-［4-（氰基）苯基］喹啉（3ac），白色固體，產率66%，m. p. 134～136 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 8.33（d，J=8.5 Hz，2H），8.28（d，J=8.5 Hz，1H），8.19～8.17（m，2H），7.89～7.82（m，3H），7.75～7.69（m，1H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 154.5，149.3，142.5，135.8（q，J=32.3 Hz），133.0，131.1，129.0，128.2，124.2，124.1，123.6（q，J=275.7 Hz），122.5，118.7，115.8（q，J=5.1 Hz），113.8； HRMS（C17H9F3N2計算值），m/z： 299.0794（299.0791）［M+H+］.

2-（4-氯苯基）-4-三氟甲基喹啉（3ad），白色固體，產率64%，m. p. 128～129 ℃.1H NMR（CDCl3，600 MHZ），δ： 8.25（d，J=8.5 Hz，1H），8.18～8.11（m，4H），7.82（t，J=7.7 Hz，1H），7.66（t，J=7.7 Hz，1H），7.52（d，J=7.9 Hz，2H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 155.5，149.4，137.0，136.6，135.5（q，J=31.3 Hz），130.9，130.7，129.5，129.0，128.3，124.1，123.8（q，J=275.7 Hz），122.2，115.7（q，J=5.1 Hz）； HRMS（C16H9ClF3N計算值），m/z： 308.0446（308.0448）［M+H+］.

2-（4-溴苯基）-4-三氟甲基喹啉（3ae），白色固體，產率70%，m. p. 131～132 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 8.25（d，J=8.5 Hz，1H），8.15～8.12（m，2H），8.08（d，J=8.4 Hz，2H），7.82（t，J=7.7 Hz，1H），7.70～7.64（m，3H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 155.5，149.4，137.5，135.5（q，J=31.3 Hz），132.4，130.9，130.8，129.2，128.3，125.0，124.1，123.8（q，J=275.7 Hz），122.2，115.6（q，J=5.1 Hz）； HRMS（C17H12F3N計算值），m/z： 351.9942（351.9943）［M+H+］.

2-（4-甲基苯基）-4-三氟甲基喹啉（3af），白色固體，產率68%，m.p. 99～101.3 ℃.

2-（4-甲氧基苯基）-4-三氟甲基喹啉（3ag），白色固體，產率63%，m.p. 97.5～98.8 ℃.

2-（3-硝基苯基）-4-三氟甲基喹啉（3ah），白色固體，產率57%，m.p. 155～156 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 9.08（s，1H），8.55（d，J=7.7 Hz，1H），8.35（d，J=8.2 Hz，1H），8.30（d，J=8.5 Hz，1H），8.20～8.17（m，2H），7.87（t，J=7.7 Hz，1H），7.75～7.70（m，2H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 154.0，149.3，149.3，140.3，136.0（q，J=32.3 Hz），133.3，131.1，131.1，130.2，129.0，124.7，124.2，123.7（q，J=275.7 Hz），122.6，122.5，115.5（q，J=5.1 Hz）； HRMS（C16H9F3N2O2計算值），m/z：319.0687（319.0689）［M+H+］.

2-（3-甲酯基苯基）-4-三氟甲基喹啉（3ai），白色固體，產率60%，m.p. 94～96 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 8.83（s，1H），8.44（d，J=7.8 Hz，1H），8.28（d，J=8.5 Hz，1H），8.20（s，1H），8.19～8.14（m，2H），7.83（t，J=7.7 Hz，1H），7.70～7.60（m，2H），4.00（s，3H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 166.9，155.7，149.4，139.0，135.6（q，J=31.3 Hz），132.0，131.3，131.2，131.0，130.7，129.4，128.7，128.4，124.1，123.8（q，J=275.7 Hz），122.3，115.9（q，J=5.1 Hz），52.5； HRMS（C18H12F3NO2計算值），m/z： 332.0890（332.0893）［M+H+］.

2-（3-氟苯基）-4-三氟甲基喹啉（3aj），白色固體，產率73%，m.p. 65～67 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 8.27（d，J=8.5 Hz，1H），8.18～8.13（m，2H），8.00～7.93（m，2H），7.86～7.80（m，1H），7.71～7.64（m，1H），7.55～7.48（m，1H），7.22～7.18（m，1H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 164.9，162.5，155.4，149.3，140.9（d，J=7.1 Hz），135.5（q，J=32.3 Hz），130.8，130.7，129.7（d，J=255.5 Hz），124.1（d，J=2.0 Hz），123.8（q，J=275.7 Hz），123.2（d，J=3.0 Hz），122.3，117.2（d，J=22.2 Hz），115.9（q，J=5.1 Hz），114.7（d，J=23.2 Hz）； HRMS（C16H9F4N計算值），m/z： 292.0745（292.0744）［M+H+］.

2-（3-氯苯基）-4-三氟甲基喹啉（3ak），白色固體，產率70%，m.p. 64～65 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 8.30～8.21（m，2H），8.18～8.11（m，2H），8.07～8.02（m，1H），7.83（t，J=7.7 Hz，1H），7.70～7.64（m，1H），7.47（d，J=5.1 Hz，2H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 155.2，149.3，140.4，135.5（q，J=32.3 Hz），135.5，131.0，130.8，130.4，130.2，128.5，127.8，125.7，124.1，123.8（q，J=275.7 Hz），122.3，115.8（q，J=5.1 Hz）； HRMS（C16H9ClF3N 計算值），m/z： 308.0449（308.0448）［M+H+］.

2-（2-甲酯基苯基）-4-三氟甲基喹啉（3al），黃色油狀物，產率82%，1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ：8.22（d，J=8.5 Hz，1H），8.18（d，J=8.5 Hz，1H），7.94（d，J=7.7 Hz，1H），7.88（s，1H），7.85～7.79（m，1H），7.72～7.62（m，3H），7.56（td，J=7.6，1.3 Hz，1H），3.66（s，3H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 168.8，158.4，148.9，140.4，134.5（q，J=32.3 Hz），131.9，131.6，130.7，130.6，130.4，130.3，129.4，128.4，124.1，123.8（q，J=275.7 Hz），122.0，118.7（q，J=5.1 Hz），52.3； HRMS（C18H12F3NO2計算值），m/z： 332.0891（332.0893）［M+H+］.

2-（2-甲基苯基）-4-三氟甲基喹啉（3am），白色固體，產率78%，m. p. 58～59 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 8.27（d，J=8.5 Hz，1H），8.19（d，J=8.5 Hz，1H），7.87（s，1H），7.84（t，J=7.7 Hz，1H），7.70（t，J=7.7 Hz，1H），7.53（d，J=7.1 Hz，1H），7.42～7.33（m，3H），2.46（s，3H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 159.8，148.9，139.6，136.4，135.6（q，J=31.3 Hz），131.4，130.7，130.6，129.9，129.3，128.3，126.5，124.1，123.7（q，J=273.7 Hz），121.6，119.5（q，J=5.1 Hz），20.6；HRMS（C17H12F3N計算值），m/z： 288.0997（288.0995）［M+H+］.

2-（萘-1-基）-4-三氟甲基喹啉（3an），白色固體，產率80%，m.p. 134～135 ℃.1H NMR（CDCl3，600 MHZ），δ： 8.35（d，J=8.5 Hz，1H），8.25（d，J=8.5 Hz，1H），8.14（d，J=8.4 Hz，1H），8.05（s，1H），8.00（d，J=8.2 Hz，1H），7.97（d，J=8.2 Hz，1H），7.91～7.86（m，1H），7.77～7.72（m，2H），7.66～7.61（m，1H），7.58～7.51（m，2H）；13C NMR（CDCl3，151 MHz），δ： 159.1，149.2，137.6，134.8（q，J=31.7 Hz），134.3，131.2，130.9，130.7，130.1，128.8，128.5，128.3，127.3，126.4，125.6，125.4，124.2，123.8（q，J=274.8 Hz），121.9，120.4（q，J=4.5 Hz）； HRMS（C20H12F3N計算值），m/z： 324.0995（324.0995）［M+H+］.

2-（萘-2-基）-4-三氟甲基喹啉（3ao），白色固體，產率63%，m.p. 144～146 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 8.63（s，1H），8.40（d，J=8.6 Hz，1H），8.34～8.30（m，2H），8.18（d，J=8.0 Hz，1H），8.01（d，2H），7.92～7.88（m，1H），7.83（t，J=7.6 Hz，1H），7.69～7.64（m，1H），7.57～7.55（m，2H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 156.6，149.5，136.0，135.3（q，J=31.3 Hz），134.4，133.7，130.9，130.6，129.1，129.1，128.1，128.0，127.6，127.4，126.8，124.8，124.1，123.9（q，J=276.7 Hz），122.1，116.3（q，J=5.1 Hz）； HRMS（C20H12F3N計算值），m/z： 324.0992（324.0995）［M+H+］.

2-（噻吩-2-基）-4-三氟甲基喹啉（3ap），白色固體，產率64%，m.p. 94～96 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 8.21（d，J=8.5 Hz，1H），8.14～8.08（m，2H），8.05（s，1H），7.90（d，J=5.0 Hz，1H），7.79（t，J=7.7 Hz，1H），7.63（t，J=7.7 Hz，1H），7.47（dd，J=4.7，3.1 Hz，1H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 152.8，149.4，141.9，135.2（q，J=31.3 Hz），130.6，130.6，127.9，127.0，126.9，125.8，124.1，123.8（q，J=275.7 Hz），122.0，116.3（q，J=5.1 Hz）； HRMS（C14H8F3NS計算值），m/z： 280.0409（280.0402）［M+H+］.

2-（呋喃-2-基）-4-三氟甲基喹啉（3aq），白色固體，產率46%，m.p. 74～76 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 8.20（d，J=8.5 Hz，1H），8.13～8.07（m，2H），7.83～7.76（m，1H），7.67～7.65（m，1H），7.65～7.59（m，1H），7.30（d，J=3.4 Hz，1H），6.63（dd，J=3.3，1.7 Hz，1H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 153.0，149.1，148.5，145.0，135.1（q，J=31.3 Hz），130.8，130.4，127.9，124.2，123.6（q，J=275.7 Hz），121.9，115.0（q，J=5.1 Hz），112.8，111.4； HRMS（C14H8F3NO 計算值），m/z：264.0630.（264.0631）［M+H+］.

2-（環戊-1-烯-1-基）-4-三氟甲基喹啉（3ar），白色固體，產率55%，m.p. 79～81 ℃.1H NMR（CDCl3，400 MHZ），δ： 8.14（d，J=8.4 Hz，1H），8.06（d，J=8.4 Hz，1H），7.90（s，1H），7.75（t，J=7.3 Hz，1H），7.59（t，J=8.1 Hz，1H），6.78（s，1H），3.02～2.95（m，2H），2.69～2.63（m，2H），2.15～2.06（m，2H）；13C NMR（CDCl3，101 MHz），δ： 154.8，149.0，144.3，134.9，134.0（q，J=31.3 Hz），130.5，130.2，127.6，124.0，123.8（q，J=275.7 Hz），121.7，116.4（q，J=5.1 Hz），34.2，32.8，23.5； HRMS（C15H12F3N計算值），m/z： 264.0993（264.0995）［M+H+］.

2 結果與討論

2.1 反應條件的優化

以1-異腈基-2-［1-（三氟甲基）乙烯基］苯（1）和苯硼酸（2a）作為模型底物優化了反應條件. 首先，以乙腈為溶劑探索了不同種類氧化劑對該反應的影響（表2中Entries 1～5），其中乙酰丙酮銅、 乙酰丙酮鐵、 乙酸鐵（III）和四水合醋酸錳作氧化劑時，目標產物產率較低. 因此，在使用最佳催化劑乙酰丙酮錳的條件下，對反應溶劑進行了考察（表2中Entries 6～10）. 實驗結果表明，當使用甲苯作為溶劑時與使用乙腈作為的效果相同，均以52%的收率獲得目標產物. 實驗中將反應置于氬氣環境下進行（表2中Entry 11），以相似的產率獲得了目標產物，表明氧氣的存在對于該反應并非必要. 對原料1a采用滴加的方式（表2中Entry 12），反應并未得到改善. 考察了苯硼酸（表2中Entry 13）和乙酰丙酮錳用量的影響（表2中Entries 16和17），發現將苯硼酸的用量提高至0.8 mmol以及將乙酰丙酮錳的用量降至0.2和0.1 mmol時，對反應均不利. 實驗還對反應溫度進行了篩選（表2中Entries 14和15），結果表明，降低溫度對該反應有利，且當溫度降低為60 ℃時效果最佳.

Table 2 Optimization of reaction conditionsa

根據以上結果確定了反應的最優條件： 原料為（0.2 mmol）1-異腈基-2-［1-（三氟甲基）乙烯基］苯和（0.4 mmol）苯硼酸，氧化劑為（0.4 mmol）乙酰丙酮錳，溶劑為（2.0 mL）乙腈，于60 ℃反應1 h.

2.2 底物的拓展

在確定最佳反應條件后，首先考察了不同取代基的1-異腈基-2-［1-（三氟甲基）乙烯基］苯（1）的適用范圍. 當在鄰烯基芳基異腈4號位引入吸電子基團如三氟甲基（1b）、 氟（1c）和氯（1d）時，以良好的產率（65%～69%）得到了2-苯基-4-三氟甲基喹啉產物3ba，3ca和3da. 即使在4號位和5號位均連接給電子基團如甲基（1e）以及5號位被氯（1f）取代時，以中等的產率（50%）和良好的產率（64%～68%）獲得目標產物3ea，3fa和3ga. 當鄰烯基芳基異腈6號位被甲基（1h）和氟（1i）取代時，以優異的產率獲得目標產物3ha和3ia，表明空間位阻對該反應影響較小. 因此，該反應對含有各種取代基的芳基異腈均有良好的耐受性（Scheme 3）.

Scheme 3 Scope of o-vinyl arylisocyanidesReaction conditions: 0.2 mmol compound 1, 0.4 mmol compound 2a, 0.4 mmol Mn(acac)3

進一步考察了不同的芳基硼酸對該反應的影響. 當Ar-4 號位引入吸電子（三氟甲基、 溴、 氯和氰基）和給電子基（甲基和甲氧基）時，均能以良好的收率（50%～70%）得到相應的喹啉產物3ab～3ag. 另外，Ar-3 號位引入吸電子基（硝基、 酯基、 氟和氯）時，能以57%～73%的產率得到相應喹啉產物3ah～3ak. 即使在R2-2號位引入明顯具有空間位阻效應的酯基（3m）或甲基（3l）時，也能以82%和78%的優異產率獲得對應目標產物3am和3al，該結果表明反應并不受電子效應和空間效應的顯著影響. 值得注意的是，其它（雜）芳基硼酸同樣對該反應表現出良好的耐受性，如1-萘基硼酸（3n）、 2-萘基硼酸（3o）、3-噻吩基硼酸（3p）、 2-呋喃基硼酸（3q）以及烯基硼酸（3r）均能順利反應，以中等至良好的產率獲得所需的喹啉衍生物3an～3ar. 當反應使用烷基硼酸時，未觀察到期望的目標產物3as（Scheme 4）.

Scheme 4 Scope of arylboronic acidsReaction conditions: 0.2 mmol compound 1, 0.4 mmol compound 2a, 0.4 mmol Mn(acac)3.

2.3 反應機理的探究

為了深入了解反應機理，進行了Scheme 5（A）所示的實驗. 當在標準條件下向反應體系中加入自由基清除劑2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）時，產率明顯降低，表明該反應經歷了自由基過程.由表2可見，該反應在氬氣環境下進行與在空氣環境下進行同樣有效，表明氧氣并不是反應的外部氧化劑. 基于前期的實驗結果，提出了該反應可能的反應機理［Scheme 5（B）］. 首先，苯硼酸與Mn之間進行單電子轉移（SET）過程生成苯基自由基中間體I，隨后其選擇性地插入到異腈中，形成亞胺基自由基中間體Ⅱ. 該中間體再進行6-endo-trig環化得到環狀中間體Ⅲ. 中間體Ⅲ與Mn物種重組得到烷基Mn中間體Ⅳ，最后經歷β-H消除得到喹啉產物.

Scheme 5 Mechanism experiments and speculations

3 結 論

開發了一種通用且實用的反應方法以獲得具有潛在生物活性的4-CF3-喹啉衍生物. 該反應具有條件溫和、 區域選擇性和化學選擇性高以及底物范圍廣等優點. 提出了一種新的Mn（III）/Mn（II）誘導的反應機理，為后續喹啉化合物的發展提供了新策略.

支持信息見http: //www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/20230448.