中藥復方制劑治療血管性癡呆的臨床作用機制*

李偉盟，李彬，于淼，李冰，劉海妮，范耀宗

1 山東中醫藥大學 山東濟南 250355

2 山東省青島市中醫醫院 山東青島 266033

3 山東省青島市西海岸新區中心醫院 山東青島 266555

血管性癡呆（Vascular dementia，VaD）是指缺血性卒中、出血性卒中以及造成記憶、認知和行為等腦區低灌注的腦血管疾病所導致的嚴重認知功能障礙的綜合征。其僅次于阿爾茨海默病，成為第二大常見的癡呆類型[1]。在歐美國家VaD患病率0.9% ～ 1.3%，但在發展中國家VaD患病率卻高達30%。[2]研究顯示，在我國血管性癡呆的發病率為2.42 /1000人，多見于60歲及以上的老年人。[3]VaD的持續性和進展性導致患者生活質量嚴重下降，給患者家屬造成極大的精神壓力，帶來較大的經濟負擔，耗費巨大的時間成本。VaD是一種異質性疾病，分子病理學和機制尚不明確[4]，西藥治療以膽堿酯酶抑制劑和非競爭性NMDA受體拮抗劑為主，目的是改善患者認知障礙，但效果較為局限。近年來中藥復方制劑廣泛用于臨床，其作用機制值得深入研究。

臨床作用機制

1 改善中樞膽堿系統功能障礙

VaD的發病機制可能與膽堿系統功能障礙有關，投射到海馬的膽堿能神經對記憶和學習能力至關重要，海馬區是腦組織最易受缺血缺氧損害的區域之一，尤其是海馬CA1區，缺血缺氧會導致海馬CA1區錐體神經元的丟失，從而誘發認知功能障礙。[5]海馬AChE活性和ChAT活性失常，中樞膽堿系統出現障礙，進而損害學習、認知功能。裴海鸞等[6]通過實驗顯示開心散可通過修復膽堿能系統、抑制炎癥因子釋放、清除β-淀粉樣蛋白以及調控tau蛋白磷酸化水平等多靶點、多通路有效緩解了大鼠的癡呆癥狀。LAN H等[7]觀察到桃紅四物湯通過調節中樞膽堿能系統，增加海馬區微血管密度，改善大腦血液循環，延緩神經元細胞死亡，緩解神經損傷。

2 抑制腦內神經炎癥反應

慢性腦缺血缺氧、低灌注可誘發神經保護性反應，即炎癥反應，造成大腦神經元損害，最終導致認知功能下降。[8]發生腦缺血后，局部內皮細胞、神經元等被激活，釋放大量炎性因子，包括促炎細胞因子和抗炎細胞因子，當兩種炎性因子釋放發生失衡時，便可誘導炎癥細胞侵入受損的腦組織，啟動炎癥級聯反應，導致神經細胞受損，從而引起認知障礙[9]。LI Y等[10]發現補腎醒腦湯能夠減少VaD大鼠腦組織和血清中的IL-1β、TNF-α含量，增加血管內皮生長因子（VEGF）表達，并抑制VaD大鼠神經炎癥反應，以加速血管修復保護腦功能。Shi H等[11]經研究認識到益智通脈湯通過NF-κB通路防止巨噬細胞過早激活NLRP3炎性小體以及抑制中性粒細胞蛋白酶活性，從而減輕腦內炎癥反應和組織損傷。

3 抑制氧化應激，促進氧自由基清除

當腦組織發生缺血性損傷時，生成大量的活性氧自由基，導致氧化應激反應的產生，進而與脂質反應產生大量的丙二醛（MDA）。同時，在這一反應過程中，會對超氧化物歧化酶（SOD） 和GSH-Px等抗氧化物酶的進行大量消耗，造成大腦中自由基清除劑數量大幅減少，致使自由基大量產生并堆積，腦組織氧化和抗氧化系統失衡，最終引起海馬神經元損傷，造成認知功能下降。[12]Lan Z等[13]認為當歸芍藥散（DSS）能減弱D-半乳糖（D-gal）誘導衰老小鼠海馬的氧化應激，提高抗氧化防御系統的活性，調節Bcl-2、Bax和caspase-3蛋白的表達來增強小鼠認知功能。Wu W等[14]提出黃連解毒湯通過降低大鼠海馬Aβ和APP水平，增強T-SOD和GSH活性，降低MDA濃度，促進更好的學習和記憶能力。Yang K等[15]研究結果表明補陽還五湯的機制可能與上調Sirt1蛋白、Bcl-2蛋白，及下調Bax蛋白、caspase-3蛋白等表達有關，以保護大鼠海馬神經元，抑制細胞凋亡。

4 改善突觸可塑性，減輕自噬降解功能障礙

突觸是一種神經信號傳導機制，其可塑性在學習、記憶等認知活動中具有重要的作用。[16]自噬可抑制神經元凋亡，在腦缺血后發生神經保護作用[17]，腦缺血發生后腦組織長時間處于低血流灌注狀態，使細胞自噬和Aβ的代謝異常，自噬降解功能出現障礙，Aβ沉積，導致神經突觸損害[18]。海馬區神經元突觸樹突分支減少，以及樹突棘密度減低都是加重VaD認知功能障礙的重要因素。Iwasaki K等[19]表示抑肝散能使VaD大鼠海馬組織中CaMKP-Ⅱ和突觸素的表達明顯增加，從而大鼠學習能力改善。趙梓婷等[20]證實滋腎活血方因干預Pink1/Parkin信號通路，使自噬小體和自噬溶酶體的數量增加，并增加線粒體自噬相關蛋白表達，促進大鼠海馬CA1區神經元再生，提高VaD模型大鼠的學習和記憶能力。

5 抑制神經細胞凋亡

慢性腦灌注不足（CCH）[21]可激活toll樣受體4（tlr4），引起腫瘤壞死因子-α （TNF-α）和白細胞介素-1β （IL-1β）的釋放，誘發神經炎癥反應，tlr4隨即激活下游的p38分裂原激活蛋白激酶（p38mrpk），致使神經細胞凋亡。[22]Bcl-2蛋白家族在神經元凋亡途徑中起關鍵作用。[23]Wu L等[24]研究顯示益肺宣肺降濁方能減弱Bcl-2蛋白的表達，抑制海馬細胞凋亡，改善腦缺血/再灌注大鼠的記憶障礙。此外，益肺宣肺降濁方還可增強PKA/CREB信號傳導來發揮作用。Lv B等[25]發現中藥腦心通膠囊具有抗神經細胞凋亡，促進腦血管擴張，改善微循環，改善腦組織缺氧，進而提高腦缺血后的神經功能。Qian Y等[26]發現升降散可通過下調P38-MAPK信號通路，減輕膿毒癥時心肌損傷，減少心肌細胞凋亡。其機制與VaD神經元凋亡機制大致相同。

6 減少谷氨酸神經毒性

腦組織缺血缺氧誘發的一系列病理性級聯反應，其過程會產生炎癥因子、高濃度半胱氨酸、大量自由基、激活興奮性氨基酸及受體，終致認知功能障礙。[27]興奮性氨基酸是一種中樞神經遞質，包括Glu、Asp等，學習與記憶能力與其密切相關，主要是NMDA受體調控其表達。[28]病理性氨基酸釋放的增多刺激了Ca2+過載，氨基酸興奮性毒性的增加引發神經細胞的凋亡，導致突觸可塑性、及學習記憶能力的喪失。[29]Tian D等[30]研究證實參知健腦方能抑制谷氨酸引起的PC12細胞凋亡，下調NMDAR1蛋白和mRNA的表達，從而減少谷氨酸在PC12細胞中的累積，緩解谷氨酸神經毒性，減輕神經元損傷。

7 改善腸道菌群失調

當中樞神經系統受到損傷時，會造成下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）、自主神經系統和腸神經系統的紊亂，導致腸道微環境變化，使腸道通透性提高，進而促進腸道菌群和脂多糖的遷移，加重中樞神經系統損傷。[31]當腸道菌群失調時，血腦屏障通透性增加，釋放IL-1β、IL-18，引發炎癥反應，影響中樞神經系統功能，造成認知障礙、學習和記憶能力下降等癡呆癥狀。[32-33]楊元慶等[34]通過臨床試驗得出定智益聰方結合調神益智針法可有效降低腸內致病菌，增加益生菌數量，同時對腸道菌群失調有改善作用，維持腸道微生態穩定，改善患者認知障礙。高成林等[35]研究顯示加味升降散可以通過改善大鼠胃腸功能、調節大鼠海馬Bcl-2、Bax和Caspase-3蛋白水平的表達，緩解大鼠認知功能。

8 調控單胺類神經遞質

單胺類神經遞質在記憶的形成和維持中起著關鍵作用，與記憶功能緊密相關的主要包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等。發生腦缺血后，單胺類神經遞質含量降低。5-HT受體屬于g蛋白偶聯超家族，主要表達于海馬和額葉皮層等與認知相關區域。5-HT激動劑可以改善學習和記憶功能，通過增加大腦中的Glu和GABA含量來增強神經電活動。[36]DA對運動控制、記憶和行為沖動有重要的影響，多巴胺能 系統紊亂會加重神經退行性疾病和精神疾病的進展。[37]NE可調節大腦皮層的興奮，影響覺醒、感覺、情緒和高級認知功能，提高NE的興奮性可以改善學習和記憶。[38]Cai HB等[39]發現壯醫經驗方壯精方能提高腦內單胺類神經遞質水平，增強神經營養因子表達，調節兩者水平保持平衡，減輕學習記憶能力的退化。

9 減少白質病變，促進髓鞘再生

在腦白質中，髓鞘是由軸突束所包裹的，新生成的少突膠質細胞促進髓鞘的重塑，研究顯示髓鞘化減少會伴隨空間學習和記憶障礙。[40]CCH患者常表現為白質病變和血管性脫髓鞘，兩者皆是VaD的重要病理特征，從而導致進行性認知功能障礙，損害學習能力。[41]另外某些脫髓鞘疾病也會出現精神異常的癥狀。單楠等[42]發現逍遙散可以通過上調TREM2表達，促使小膠質細胞M2型極化，增強髓鞘碎片吞噬能力及抗炎能力，促進髓鞘再生，改善學習記憶障礙。王建婷等[43]提出加減薯蕷丸通過抑制腦內炎癥反應，及Cx43蛋白的表達，恢復Glu代謝正常水平，修復受損少突膠質細胞和髓鞘，提高學習記憶能力。

結 語

VaD病理機制較為復雜，病因繁多。祖國醫學整體觀念，未病先防等理論在指導中藥復方診治疾病方面凸顯了更大的優勢。中藥復方對改善中樞膽堿系統功能障礙；抑制腦內神經炎癥反應；抑制氧化應激，促進氧自由基清除；改善突觸可塑性，減輕自噬降解功能障礙；抑制神經細胞凋亡；減少谷氨酸神經毒性；改善腸道菌群失調；調控單胺類神經遞質；減少白質病變，促進髓鞘再生等機制方面有較多的進展，突出了中醫藥多靶點、多層次協同治療的優勢。

中藥復方目前仍存在一些待改進的問題：①文獻中選取樣本大多為小樣本回顧性報道，缺乏大數據、隨機對照的前瞻性研究；②VaD病程長，病情進行性加重，患者與家屬是否能配合治療周期長等問題，因此對于VaD的防治的研究也極為重要，中醫藥“治未病”理論對于早期防治具有明顯的優勢，從而減緩VaD的進展，減輕家庭和社會的負擔。

綜上，近年來中藥復方對治療VaD的研究進展迅速，深入研究中藥復方的作用靶點及機制，將西醫學與中醫學結合，改善患者的癥狀及生活質量，為研發VaD的治療方法開創新的局面，同時推進中醫藥事業的發展。