2021版《兒童腫瘤及造血干細胞移植病人口腔黏膜炎的預防指南》解讀

張雅玲,伍 靜,魏 華,陳秋蓉,馬晶晶,陸 鳳*

1.四川大學華西第二醫院,四川610000;2.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室

口腔黏膜炎(oral mucositis,OM)是抗腫瘤治療的常見副作用[1],大多數接受造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)的病人會出現一定程度的口腔黏膜炎,常會引起病人說話和吞咽疼痛,影響進食,甚至增加感染的機會?？谇火つぱ资腔純喊┌Y治療最痛苦的副作用[2-4]。有研究顯示,化療患兒口腔黏膜炎發生率為52%～90%[5-7],口腔黏膜炎的預防逐漸受到人們重視。2015年,加拿大安大略兒科血液/腫瘤學專家聯合口腔科、護理、藥學部、臨床實踐指南方法學專家共同制定了《兒童腫瘤及造血干細胞移植病人口腔黏膜炎的預防指南》,并于2021年對其進行了更新。該指南目標人群是接受癌癥化療、放療或HSCT的兒科患兒,患兒有發生口腔黏膜炎的風險。目標使用者是醫生、護士、藥劑師、口腔醫學專家,便于對目標人群口腔黏膜炎進行管理。該指南還提供了癌癥治療或HSCT的兒童口腔黏膜炎預防建議,由于我國目前暫無針對兒童化療相關性口腔黏膜炎預防指南,故對其主要內容進行解讀,以期為研究人員理解指南并在臨床實踐中更好地應用提供便利。該指南包括7個系統評價,較2015年版本增加了對患兒不良反應和可行性的評估。其中3個系統評價分別為冷凍療法、角化細胞生長因子和光生物調節療法在兒童和成人中預防口腔黏膜炎的隨機對照試驗,重點評估總體干預效果;3個系統評價包括對這3種干預措施的任何設計研究,但僅限于兒科病人,重點描述了干預措施的不良影響和可行性;1個系統評價為兒童病人進行的所有預防口腔黏膜炎的隨機對照試驗。采用建議分級評估、發展和評價方法對證據級別進行評級,并制定建議。證據的水平反映了目標人群干預效果的確定性,即接受癌癥治療或接受HSCT的兒童病人。證據等級分為高、中、低或極低級,水平指定是基于研究設計的局限性、不一致性和間接性。建議分為強烈的和有條件的。在益處明顯大于危害和負擔的情況下,提出了強烈的建議,反之亦然。

1 口腔黏膜炎的定義

口腔黏膜炎是指口腔黏膜及口腔軟組織的一類炎癥和潰瘍反應,主要表現為口腔黏膜的紅斑和潰瘍[1,5]?？谇火つ樯掀ぜ毎?抗腫瘤治療過程中,藥物和放射線可抑制上皮細胞更新,破壞口腔正常生理功能、微生物生態環境,從而引起口腔黏膜炎的發生。指南中所指的口腔黏膜炎包括口腔及咽部黏膜炎。

2 口腔黏膜炎的分級

2.1 世界衛生組織口腔黏膜炎分級量表(Oral Mucositis Grading Scale,OMGS)

該量表根據口腔黏膜的病變程度、癥狀和功能將口腔黏膜炎分為4級,口腔黏膜未見異常為0級;黏膜充血、水腫,伴有輕度疼痛為1級;黏膜充血、水腫,出現點狀潰瘍為2級;黏膜充血、水腫,出現片狀潰瘍,并有白膜覆蓋,因疼痛加劇而影響飲食為3級;黏膜出現大面積潰瘍,劇烈疼痛,張口困難,不能進食,需腸內營養或腸外營養為4級。3、4級為重度口腔黏膜炎[8]。

2.2 美國國家癌癥研究所不良事件的通用術語標準

口腔黏膜炎量表范圍為1～5級,1級為輕度,無癥狀或輕微;2級為無痛的潰瘍、紅斑或無黏膜損傷的中度疼痛;3級為疼痛的紅斑、水腫或潰瘍,但能進食;4級為疼痛的紅斑、水腫或潰瘍,需要靜脈補液;5級為嚴重的潰瘍,需要全部/部分胃腸外營養,或需要預防性氣管插管。重度被定義為3～5級[9]。

3 接受癌癥治療或HSCT的兒童口腔黏膜炎預防措施

該指南針對預防口腔黏膜炎共提出6點建議[10]。

3.1 口腔冷凍療法(oral cryotherapy,OC)

建議1:對于接受癌癥治療或接受HSCT的年長合作的兒科病人,在接受美法侖或5-氟尿嘧啶短期輸注時使用冷凍療法(強烈建議,高質量證據)。建議2:如果將接受與口腔黏膜炎相關的化療藥物短期輸注,而不是美法侖或5-氟尿嘧啶,考慮使用冷凍療法(有條件推薦,中等質量證據)

3.1.1 定義

口腔冷凍療法是指在輸注化療藥物期間,持續口含冰塊/冰水的一種治療方法,機制尚未明確,可能是通過冷刺激口腔黏膜血管收縮,進而減少口腔黏膜與細胞毒性藥物的接觸[11]。1991年Mahood等[12]首次證明冷凍療法可以預防成人口腔黏膜炎。

3.1.2 可行性及不良反應

2項隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)表明,年幼患兒的依從性較差,特別是7歲以下的患兒[13-14],由于冰塊的冷刺激性,年齡較小的患兒可能無法配合,甚至抗拒,在操作過程中要充分考慮患兒的配合度,并盡可能使用患兒能接受的方式。強調患兒在輸注美法侖或5-氟尿嘧啶時使用冷凍療法,該建議是基于納入研究中大都采用美法侖或5-氟尿嘧啶化療方案,且尚未發現不良反應以及其低成本的特點[15]。

3.1.3 形式

通常在患兒輸注化療藥物治療期間以方塊、片狀或調味冰棒的形式吸吮冰塊,冰棒可能更適合兒科病人。

3.1.4 持續時間

理想的開始和結束時間尚不明確,目前較為合理的策略是在化療藥物輸注前5 min開始,并在輸注后繼續冷凍治療5～30 min[16-19]。國外一項RCT證實,2 h的口腔內冷凍療法與6 h方案一樣有效[15]。另一項RCT也指出,2 h與7 h的口腔內冷凍療法在預防口腔黏膜炎方面一樣有效[19]。Lu等[20]在145例接受異基因HSCT的病人中進行了一項前瞻性隨機研究,發現冷凍療法可以降低嚴重口腔黏膜炎的發生率和持續時間,接受全療程和半療程治療的兩組病人的結果具有可比性?；純簩鋬霪煼ǖ囊缽男詻Q定了措施是否有效,持續時間短則依從性可能更高。國內對于冷療時長尚缺乏大樣本RCT支持,有待進一步研究?？蓪⒗鋬霪煼ǖ寞熜茝V到其他與黏膜炎相關短期輸注的化療藥,但數據的間接性將證據的質量降低到中等,成為有條件的建議。冷凍療法的效果也可能因使用的化療方案不同而異,因此,在使用冷凍療法前要告知家屬和病人,即使使用冷凍療法,口腔黏膜炎也可能發生。

3.2 光生物調節(photobiomodulation,PBM)

建議3:對于接受自體或異體HSCT以及將接受頭頸部癌癥放療的兒科病人,使用紅光光譜(620～750 nm)的口腔內PBM療法(強烈建議,高質量證據)。建議4:對于將接受頭頸部癌癥放療以外癌癥治療的兒科病人,考慮使用紅光光譜(620～750 nm)的口腔內PBM療法(有條件推薦,中等質量證據)。

3.2.1 定義

PBM療法是一種通過光子能量改變生物活性的治療方式,包括范圍廣泛的非電離光源,如激光器、發光二極管和紅外光譜,可刺激和促進積極的組織過程,如傷口愈合、再生和免疫反應,控制炎癥,緩解疼痛。

3.2.2 適宜波長及使用療程

結合研究中所使用的波長及效果考慮,建議采用620～750 nm波長的紅光光譜進行PBM療法,從化療的第1天開始,每天1次,持續時間為5 d[21-23]。

3.2.3 可行性及不良反應

評估PBM療法效果最常見的研究對象是接受自體或異體HSCT和頭頸部癌癥放療的病人。在采用PBM療法的兒科研究中,暫未發現不良反應?；純耗褪苄院?激光儀器攜帶方便,操作簡單[23]。研究中最小的病人年齡范圍為0～7歲,但依從性尚可。一項納入了1歲以下嬰兒的研究指出,口腔內PBM療法可在所有病人中使用,對于嬰兒和幼兒,可能需要等待孩子入睡后進行或用娛樂方式分散其注意力,需要家庭成員的幫助和支持[24]。與無預防措施相比,PBM可降低任何程度黏膜炎尤其重度黏膜炎的發生率,減少阿片類藥物使用,但對于減輕疼痛程度或減少腸內營養使用作用不顯著。

3.3 角化細胞生長因子(keratinocyte growth factor,KGF)

建議5:不要對接受癌癥治療或HSCT的兒科病人常規給予帕利夫明預防口腔黏膜炎(強烈建議,高質量證據)。建議6:不要對接受癌癥治療或HSCT的患兒常規給予粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,GCSF)(強烈推薦,高質量證據)。2015年版指南中,基于成人研究中的證據建議,KGF作為接受HSCT兒科病人預防口腔黏膜炎的措施(弱推薦)。此指南中納入了兒科研究,并綜合考慮其不良反應及成本效應后,KGF不再作為常規推薦,主要涉及帕利夫明和GCSF兩種。帕利夫明可刺激上皮細胞增殖和分化,并有直接的細胞保護作用,用于癌癥病人口腔黏膜炎的預防和治療,對于預防嚴重口腔黏膜炎有一定的效果,但其相關的不良反應有皮疹、紅斑及舌或口腔的白色薄膜等[25-26]。有研究在慢性口腔移植物抗宿主病病人中發現了口腔上皮鱗狀細胞癌惡性腫瘤[27]。除了短期不良反應,其對癌癥結果產生長期負面影響的可能性、高成本使得該措施不作為推薦使用。只有在極少數情況下,可以考慮應用帕利夫明,如反復發作的衰弱性口腔黏膜炎。在6項RCT中,研究對象年齡為0～18歲,與無預防措施相比,GCSF沒有顯著降低口腔黏膜炎的發生率。受缺乏益處、不良反應和成本的影響,導致其不作為推薦。

4 小結

兒童腫瘤及HSCT病人口腔黏膜炎的預防指南提出,預防口腔黏膜炎,在特定的臨床情況下可使用冷凍療法(接受美法侖或5-氟尿嘧啶短期輸注的年長合作患兒)和PBM療法(接受HSCT的患兒以及接受放療的頭頸部癌患兒),以及兩個強烈的建議反對常規使用帕利夫明和GCSF。冷凍療法可降低病人口腔黏膜炎的發生率,減輕口腔黏膜炎嚴重程度、口腔黏膜疼痛,對全腸外營養支持需要無明顯影響[28]。除該指南所提出的建議外,基本的口腔護理也非常必要,及時對病人及家屬進行口腔健康教育指導,維護日?？谇恍l生,堅持漱口,及時評估口腔狀況,保持充分的營養支持[29]。該指南的限制為:沒有對預防成人病人口腔黏膜炎的所有干預措施進行系統回顧;對于冷凍療法的使用不能提供一個較低的年齡限制,這個年齡可能因認知能力和合作程度而變化。今后的研究方向包括:探討除美法侖和5-氟尿嘧啶以外的化療相關的冷凍療法的療效;探討提高年幼患兒冷凍療法可行性的方法;探討在HSCT以及接受頭頸部癌癥放療以外的患兒中使用口內PBM的療效;探討口腔外PBM治療在兒科病人中的療效;探討預防兒科病人口腔黏膜炎新的有效方法;探討增加嚴重黏膜炎風險的病人相關因素和治療相關因素。