癌癥癥狀群潛在亞組及潛在軌跡識別方法研究進展

賈 薇,矯艷玲,楊 晨,王 葉,杜慧姣,李來有,劉風俠

河北醫科大學第四醫院,河北050000

癌癥是嚴重危害人類健康的疾病。2020全球癌癥統計報告顯示,全球癌癥病例數增加1 930萬例,新發死亡病例數增加996萬例[1]。由于疾病發展和治療的影響,癌癥病人經常出現多種并發癥狀,如疼痛、惡心、疲勞、睡眠障礙等,給病人造成軀體和心理上的痛苦,降低生活質量。Dodd等[2]于2001年首次提出“癥狀群”這一概念,將其定義為由3種或3種以上同時發生且相互關聯的癥狀組成。Kim等[3]于2005年將此概念完善為由2個或多個相互關聯且同時出現的癥狀組成。癥狀群的識別是進行癥狀管理的第一步。目前對癥狀群的識別包括兩種方法,分別是以變量為中心的方法和以個體為中心的方法。以變量為中心的方法目的是解釋總體中感興趣的變量(癥狀)之間的關系[4],常用的方法包括聚類分析(cluster analysis,CA)、因子分析、主成分分析等[5-6]。以變量為中心的方法前提是所有研究對象均來自同一總體[7],但在實際研究中群體異質性普遍存在,此方法沒有考慮人群中存在的異質性,尤其是不可見的異質性。2017年,美國國立衛生研究院癥狀群管理專家共識[8]提出,在未來癥狀群的研究中可以開發一種一致的方法來根據預先指定的癥狀群識別病人亞組,并對具有預先指定癥狀群的相同和不同經歷的病人亞組進行重復研究,確定癥狀群的發展軌跡及其風險因素和預測因子等,為癥狀群管理提供依據。以“個體”為中心的方法是根據個體間共享反應模型將個體分到不同子群體的分析技術[9],其目的是識別選定變量(癥狀群)背后的潛在類別(亞組)[4]?；跈M斷面研究數據的相似模式,聚類分析(cluster analysis)、潛在剖面分析(latent profile analysis,LPA)和潛在類別分析(latent class analysis,LCA)將個體分為不同的潛在類別?；诳v向研究數據的相似模式,增長混合模型(growth mixture model,GMM)、潛類別增長模型(latent class growth model,LCGM)、基于組軌跡模型(group-based trajectory model,GBTM)將總體軌跡分為幾個相似的潛在軌跡類型。以“個體”為中心的方法用于橫斷面研究數據可以識別某特定癥狀群的亞組,用于縱向數據分析中可以發現癥狀發展軌跡的異質性。本研究將對癥狀群研究中常用的以“個體”為中心的方法進行綜述,以期幫助臨床護理人員采用科學方法識別癥狀群亞組及軌跡,開發針對性的癌癥癥狀群管理方案,減輕病人的癥狀負擔。

1 癌癥癥狀群潛在亞組識別

1.1 聚類分析

聚類分析是將一個集合分為多個類似對象的過程,是用于創建分類的各種方法或過程的總稱,旨在發掘數據中原本不明顯的關系和同質組的分類[10]。根據分類目的的不同,聚類分析分為兩大類[11]:對指標進行歸類(R型聚類),其目的是指標降維從而選擇代表性的指標;對樣品進行歸類(Q型聚類),其目的是找出樣品間的共性。其中,Q型聚類屬于以“個體”為中心的研究方法,對有同一癥狀群的病人,可以根據各自的癥狀嚴重程度或癥狀負擔將病人分為不同的亞組。聚類分析常用的方法包括系統聚類[12]、K-Means聚類[13]和兩步聚類[14]。龐秋萍等[12]使用系統聚類分析對癌癥病人疼痛-疲乏-抑郁-睡眠紊亂癥狀群亞組進行識別,將170例病人分為癥狀均低組、中等疲乏及低疼痛組、癥狀中高組,癥狀中高組病人各種癥狀得分高,生活質量差,炎癥指標白細胞介素-6水平高。國外學者Wulff-Burchfield等[14]根據病人自我報告癥狀使用兩步聚類分析將治療后至少1年無復發的頭頸部癌癥病人分為高全身性癥狀組、低全身性癥狀組,高全身性癥狀組病人生活質量差。Haddad等[13]對口咽癌病人進行了回顧性的縱向軌跡聚類分析,依據癥狀隨時間變化的嚴重程度軌跡將320例口咽癌病人聚類為4組,作者并未對4組進行具體命名,A組(53%)包括縱向癥狀最輕的病人,B組(18%)和C組(20%)病人縱向癥狀嚴重程度中等,D組(9%)病人縱向癥狀最嚴重,包括比例較高的人類乳頭瘤病毒陰性腫瘤、僅接受放療、吸煙、中重度飲酒及體能狀態差的病人。

1.2 潛在類別模型

潛在類別模型是以人為中心的方法,其目的與聚類分析相同,即將個體分為不同的群組,但比聚類分析更加客觀。外顯變量是可以直接觀測的變量,如個體在癥狀評分量表/問卷條目上的得分;潛在變量是不能直接觀測的變量,需要借助外顯的測量指標來估計[15]。潛在類別模型的目的是以最少的潛在類別數目(亞組)來解釋外顯變量(癥狀群)之間的關聯,來達到局部獨立性[16]。潛在類別模型包括潛在剖面分析和潛在類別分析。潛在剖面分析處理連續型變量,如某個癥狀嚴重程度的評分、癥狀負擔得分等,并將未觀察到的個體、群體稱為潛在剖面。Hammer等[17]對疲乏-抑郁-睡眠障礙-疼痛癥狀群識別具有不同癥狀特征的癌癥病人亞組,通過潛在剖面分析將1 340例病人分為3個潛在剖面,即輕度組、中度組和重度組。與另兩個亞組相比,重度組病人功能狀態差,生活質量低。張旭等[18]對癌癥病人復發恐懼的潛在剖面進行分析,潛在剖面分析共識別出3種潛在剖面,即低復發恐懼-外向型、中復發恐懼-常規型和高復發恐懼-神經質型,且焦慮水平越高、社會支持水平越低、疾病不確定感越高的病人越容易有復發恐懼。潛在類別分析處理分類顯變量,如癥狀的有無,并將未觀察到的個體、群體稱為潛在類別。Miaskowski等[19]對582例接受化療病人經歷的25種常見癥狀進行亞組識別,根據癥狀是否發生,潛在類別分析共識別出3個潛在類別(癥狀低發組、癥狀中發組和癥狀高發組)。3個亞組報告的癥狀數量分別為(5.7±2.3)個、(12.9±2.6)個和(20.3±2.7)個。通過潛在類別分析,作者識別出癥狀發生概率高、癥狀發生數目多的一類風險較高的病人群體,需要加強對這類病人的癥狀管理和干預。

2 癥狀群潛在軌跡識別

潛在類別分析和潛在剖面分析處理的是橫斷面數據,用于確定群體異質性。該分析只能確定個體在某個時間點屬于的潛在類別,而不能確定潛在類別是否會隨時間而變化。潛在轉換分析(latent transition analysis,LTA)、增長混合模型、潛類別增長模型、基于組軌跡模型用于描述個體癥狀亞組的變化趨勢,識別癥狀軌跡中關鍵時間點、高癥狀負擔軌跡病人。

2.1 潛在轉換分析

潛在轉換分析通過構建轉換矩陣估計個體在不同時間點潛在類別的變化,描述自第1個時間點到第2個時間點之間各個潛在類別之間發生轉換的概率[20]。該方法用于以個體為中心的縱向數據分析,從轉換概率角度揭示個體的階段性發展規律。癌癥病人的多種癥狀會持續發生,且癥狀嚴重程度、癥狀負擔會隨時間發生變化,通過對癥狀軌跡的描述,識別出具有高癥狀負擔軌跡的病人并提供治療和針對性干預是有意義的。Wang等[21]采用具有3個數據點的前瞻性、縱向設計,通過潛在轉換分析來識別癌癥患兒“疲勞-抑郁-焦慮-疼痛”癥狀群的潛在類別在化療周期開始時(T1)、特定骨髓抑制化療方案周期的中期和預期的最低點(T2)和化療后血細胞計數恢復后(T3)3個時間點潛在類別的轉換。結果顯示,每個時間點都有兩個亞組,分別是癥狀較輕組和癥狀嚴重組。從T1到T2再到T3共有8種亞組類別的轉變可能。最常見的過渡模式有兩種,占總過渡模式的75%。第1種是癥狀較輕組到癥狀較輕組(n=48),占總過渡模式的50%,即T1時在癥狀較輕組的病人在T3時保持相同亞組狀態;第2種是癥狀嚴重組到癥狀嚴重組(n=24),占總過渡模式的25%,即T1時在癥狀嚴重組的病人在T3時仍保持在相同的亞組狀態。同時,通過對兩種常見的過渡模式進行回歸分析發現,與基線疲勞評分<3分的患兒相比,≥3分的患兒更容易經歷癥狀嚴重組到癥狀嚴重組的轉變,基線疲勞可以作為哨點指標,提示在整個治療周期醫護人員應加強對此類病人的癥狀評估和支持性護理。翁佳敏等[22]對老年維持性血液透析病人癥狀在0個月(基線)、6個月、12個月3個時間點進行軌跡分析,潛在類別分析識別出老年維持性血液透析病人分類為癥狀低發和癥狀高發兩個亞組。潛在轉換分析分析顯示,17.21%的病人從基線到12個月經歷了癥狀低發到癥狀高發的軌跡過程,4.92%的病人從基線到12個月經歷了癥狀高發到癥狀低發的軌跡過程。

2.2 增長混合模型和潛類別增長模型

傳統的增長模型,如多層線性模型(hierarchical linear model,HLM)和潛變量增長曲線模型(latent growth curve model,LGCM)假設研究樣本中的所有個體有著相同的增長軌跡,并沒有考慮群體異質性。增長混合模型和潛類別增長模型則彌補了這一缺陷,根據人群相似的癥狀經歷分組,探討總體中是否存在增長軌跡不同的亞組,研究人員可以根據不同軌跡來預測不同人群的癥狀發展過程,為癥狀群的管理和干預提供有效的時間節點,防止癥狀嚴重程度和癥狀負擔進一步惡化。增長混合模型中同一類別有著相似但不完全相同的增長軌跡,即同一潛類別內部個體允許存在方差變異;潛類別增長模型則假設同一類別有著完全相同的增長軌跡,即同一類別內部不存在方差變異[15],可以將潛類別增長模型看成是增長混合模型的特殊形式。

2.2.1 增長混合模型

Nielsen等[23]用增長混合模型識別乳腺癌幸存者中具有相似縱向癥狀軌跡的潛在個體亞組,對疼痛、疲乏、失眠、乳房癥狀和手臂癥狀分別識別出2條相對平行的軌跡,即高癥狀負擔軌跡和低癥狀負擔軌跡。隨后通過潛在類別分析來解釋不同癥狀軌跡類型之間的潛在關聯,即每個癥狀的軌跡類型作為二分類變量輸入到潛在類別分析中,以探索不同癥狀中被分配到高負擔癥狀軌跡的個體是否不同。潛在類別分析顯示,病人分為兩個亞組,大多數病人(81.2%)屬于高負擔癥狀軌跡組的概率較低(1.7%～18.1%),少數病人(18.8%)被歸類為高負擔癥狀軌跡的可能是中-高概率(44.5%～75.3%)。通過對癥狀軌跡類別進行潛在類別分析證明,5種癥狀(疼痛、疲乏、失眠、乳房癥狀和手臂癥狀)不是孤立存在的,而是像之前研究的癥狀那樣以群形式出現的。同時,也強調了給予經歷高癥狀負擔軌跡的乳腺癌病人針對性護理的重要性。劉晴等[24]對183例急性髓系白血病病人誘導緩解治療期癌因性疲乏軌跡進行識別,共識別出3條軌跡,即持續高疲乏組(n=88,48.09%)、疲乏升高組(n=63,34.42%)和低疲乏組(n=32,17.49),有睡眠障礙、低社會支持、血紅蛋白<60 g/L更易歸入持續高疲乏組;有睡眠障礙、并存胃腸道癥狀群更易歸入疲乏升高組。

2.2.2 潛類別增長模型

Lai等[25]探索兒童腦腫瘤病人的癥狀負擔軌跡,且比較了在0個月(基線)、6個月、12個月3個時間點患兒自我報告的癥狀負擔軌跡與父母報告的癥狀負擔軌跡的區別,使用潛類別增長模型對焦慮、抑郁、疲乏、活動能力、上肢功能、同伴關系和認知功能的癥狀軌跡進行識別,對患兒自我報告的7種癥狀分別識別出3,2,4,2,2,5,2條癥狀負擔軌跡。在父母報告的癥狀負擔中,除對活動能力識別出3條癥狀負擔軌跡外,其余癥狀均識別出2條癥狀軌跡?；诨純鹤晕覉蟾娴陌Y狀負擔軌跡與父母報告的癥狀負擔軌跡不同,兒童自我報告與父母報告之間的一致性低,故患兒應是報告癥狀負擔數據的主要來源。一項關于乳腺癌化療病人睡眠障礙變化規律的研究[26]中,作者使用潛類別增長模型在首次化療開始前、化療初期、化療中期和化療末期4個時間點識別出4條潛在軌跡類別,即無睡眠障礙組(n=42,19.2%)、輕度睡眠障礙組(n=55,25.1%)、中度睡眠障礙組(n=111,50.7%)和重度睡眠障礙組(n=11,5.0%)。同時,區域淋巴結轉移(OR=1.475,P=0.042)、使用靶向藥物(OR=2.135,P=0.011)及參與臨床試驗(OR=1.899,P=0.040)對睡眠障礙潛在軌跡有預測作用。

2.3 基于組軌跡模型

盡管增長混合模型和潛類別增長模型可以識別某個癥狀在某段時間的潛在癥狀軌跡,但無法識別不同癥狀發展過程中的聯系?；诮M軌跡模型的多軌跡模型則可以處理縱向數據變量之間的關系?；诮M軌跡模型旨在識別隨著年齡或時間的推移,某些行為或結果發生類似進展的個體群體[27],即可以識別某個癥狀的潛在軌跡?；诮M軌跡模型是潛類別增長模型的一種特例,其假設所有類別和所有時間點的方差相等[28]?；谠鲩L混合模型的多軌跡建模旨在連接理論上被認為相關的2個或多個結果軌跡,允許分析共同改變的2個結果或生物標志物的相互關系,如兒童時期身體活動水平軌跡和兒童時期體質指數軌跡[29],它突出了具有共同潛在病因過程的結果軌跡之間聯系的異質性,且這些結果也與共同的潛在病因學過程有關[27]。Shafiq等[30]使用基于組軌跡模型來識別實體轉移癌病人在生命最后1年的身體癥狀負擔軌跡和心理困擾軌跡,共有3條潛在身體癥狀負擔軌跡,即持續性輕度癥狀組(56%)、進行性中度癥狀組(36%)和進行性嚴重癥狀組(8%),2條潛在心理困擾軌跡,即持續性輕度困擾組(72%)和進行性困擾組(28%)。同時確定病人在最后1年中癥狀嚴重程度加重的3個關鍵時間點,即住院時、急診就診時和化療時,建議針對性措施可以集中在這3個關鍵時間點給予。Li等[31]對292例乳腺癌女性病人的疲勞、抑郁和焦慮癥狀群在0個月(基線)、6個月、12個月、18個月4個時間點上的癥狀軌跡進行探索,根據疲勞、抑郁、焦慮的軌跡,多軌跡模型確定了兩個不同的潛在癥狀軌跡,即低癥狀軌跡組(77.4%)和高癥狀軌跡組(22.6%)。高癥狀軌跡組疲勞和抑郁癥狀嚴重程度高,焦慮情況在基線時很高,從基線到6個月有所下降,在12個月略有增加。低癥狀軌跡組的疲勞和抑郁癥狀嚴重程度低,焦慮從基線到18個月都呈線性下降。相比之下,女性在開始任何輔助治療之前都經歷了最嚴重的焦慮。此研究也顯示,參與調節下丘腦-垂體-腎上腺軸和糖皮質激素受體敏感性的基因與乳腺癌女性的心理癥狀軌跡相關,CRHR1 rs12944712的次要A等位基因雜合、FKBP5 rs9394309的常見A等位基因純合和NR3C2 rs5525的次要A等位基因雜合的女性更容易出現嚴重心理癥狀。此研究進一步證明下丘腦-垂體-腎上腺軸調節的遺傳變異為心理癥狀聚集的潛在機制,未來可根據生物標志物來預測癥狀嚴重程度及軌跡并實施針對性的干預措施,減少癌癥病人心理癥狀負擔。Hockenberry等[32]探索了兒童在接受白血病治療的4個階段中經歷的疲勞、睡眠障礙、疼痛、惡心和抑郁的癥狀軌跡。多軌跡模型同時對5種癥狀進行分析,共識別出3條潛在癥狀軌跡,即輕度癥狀軌跡組(n=84,26.6%),中度癥狀軌跡組(n=127,52.2%)和重度癥狀軌跡組(n=25,11.1%)。大多數病人在5種癥狀中都經歷了中度癥狀軌跡,疲勞嚴重程度顯著減少,疼痛明顯減輕。

3 小結與展望

癥狀高發組和癥狀嚴重組病人的生活質量和功能狀態均較差,探索不同亞組的影響因素、發生機制,預測某癥狀群的高危人群,進行針對性的干預是有意義的。癥狀群的潛在軌跡分析探索個體癥狀隨時間轉變的規律,由低癥狀負擔轉移到高癥狀負擔甚至一直處于高癥狀負擔軌跡的病人生活質量差,識別此類病人癥狀軌跡的預測因素、發病機制及治療過程中的關鍵時間點,同時識別癥狀發展過程中的核心癥狀和前哨癥狀將為癥狀群管理與針對性干預方案構建提供理論依據。目前,國內外對癌癥癥狀群亞組和潛在軌跡的探索正在逐步發展,國內關于癥狀群的軌跡分析尚缺乏,未來國內應開展更多關于癥狀群軌跡的縱向研究,且重點關注潛在軌跡識別方法、影響因素、生物學機制和癥狀群發展過程中的關鍵時間點、核心癥狀、前哨癥狀等的識別。