阿爾茨海默癥譜系患者自我參照網絡的神經影像學研究進展

史 憲,柏 峰(江蘇大學鼓樓臨床醫學院神經內科,南京 0008;南京大學醫學院附屬鼓樓醫院神經內科;通訊作者,E-mail:baifeng55@6.com)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一種中樞神經系統變性疾病,起病隱匿,病程慢性遷延并進行性發展,是癡呆最常見的一種類型。隨著我國老齡人口的增長,AD已成為嚴重影響我國人民健康的重大疾病,給家庭和社會都帶來了沉重的負擔。遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)是正常年齡相關認知功能減退與癡呆之間的中間階段。主觀認知衰退(subjective cognitive decline,SCD)是aMCI的一個臨床前階段,其特征是有記憶衰退主訴,但無客觀量表評估發現的認知功能障礙。AD被認為是一個連續的譜系疾病,疾病發展到AD階段干預措施匱乏且無明顯療效。因此,早期診斷及早期干預尤為重要。自我參照網絡(self-referential network,SRN)是最有價值的靜息狀態網絡之一,負責工作狀態下的自我參照效應,以及記憶編碼與相關認知任務的執行處理。在AD患者癥狀出現前,就可以檢測到SRN區域的Aβ沉積和網絡功能異常,因此SRN的特征性損害可能作為識別AD譜系患者的一種神經影像學標記物。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)通過監測血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD),可以無創地檢測大腦功能。fMRI技術由于其無創、時空分辨率均衡、可重復性高、可全腦成像等優點,為 AD的機制探索和臨床評估提供了關鍵的技術手段,具有重要的臨床價值。本文將基于功能磁共振技術綜述 AD譜系患者中SRN的損害模式,這將為 AD譜系患者的早期篩查、療效評估及相關疾病的鑒別診斷提供重要思路。

1 自我參照網絡

1.1 SRN概述

自我參照是自我的核心,對于闡述自我的經驗感受至關重要。通過自我參照編碼的過程,將記憶中涉及的信息與自我的數據庫聯系起來[1]。以往的研究表明,病感失認或自我意識的缺乏與自我參照過程的損傷相關[2]。SRN可在功能磁共振成像中利用獨立分量分析(independent component analysis,ICA)方法構建,與自我參照加工密切相關[3,4]。SRN主要位于額葉和頂葉皮層正中壁之間的皮質中線結構,腹內側前額葉皮層(ventromedial prefrontal cortex,vMPFC)、眶內側前額葉皮層(medial orbital prefrontal,MOPFC)、前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)和直回[5]。病感失認癥被定義為神經系統疾病患者識別其存在或充分認識其缺陷的嚴重程度的能力受損。病感失認癥是AD的一種常見癥狀,可能在MCI階段已經出現[6]。神經影像學研究發現,AD患者的病感失認與SRN區域的低連通性和低灌注有關。采用fMRI以及氟脫氧葡萄糖-正電子體層掃描(fluorodeoxyglucose positron emission tomography,FDG-PET)研究發現,SRN的功能障礙及其與記憶相關網絡交互作用減弱可能在AD譜系患者病情進展中發揮重要作用[7]。另外,AD譜系患者的SRN完整性與Aβ沉積和tau蛋白病理損害密切關聯,更高的SRN內在連通性與腦脊液Aβ以及腦脊液磷酸化tau水平相關[8,9]。這些發現支持SRN的超連通性將在監測癡呆前期狀態向AD的進展中發揮重要作用的觀點。

1.2 SRN解剖

在SRN中,vMPFC和MOPFC具有非常廣泛而復雜的功能和結構連接。靜息態和任務態的神經影像學研究證實了vMPFC和MOPFC參與加工自我參照刺激[4,10,11]。vMPFC和MOPFC都從初級感官模式接收自我相關信息,并對信息進行加工,形成認知的自我意識[12]。其中,MOPFC與自我參考信息評價相關,vMPFC主要參與自我參考信息的表征。此外,vMPFC與MOPFC協同處理和判斷與自己相關的情緒信息。不僅如此,MOPFC還與負責記憶儲存與提取的內側顳葉結構聯系緊密,最終通過與內側顳葉區域的緊密聯系,將接收的外部信息整合到自我為背景的自傳體記憶中,這可能也是意識受損的aMCI患者更容易進展為AD的機制之一[7]。ACC整合各種信息并將其與日常決策聯系起來,對決策和行為施加高級和抽象的控制,從而有助于認知監測和行為控制[13]。事實上,MOPFC和ACC共同構成前扣帶回額葉-皮層下區域神經環路,使得兩者不僅在解剖結構緊密相連,在功能連接水平也發揮協同作用。直回是額葉前扣帶回的延伸,與ACC共同在認知自我意識處理中發揮協同作用[14]。

1.3 SRN與DMN的差異

默認模式網絡(default mode network,DMN)是靜息狀態下的一個重要網絡,與腹內側前額葉皮層、后扣帶回、頂葉下區、楔前葉、背內側前額葉皮層、額上回、顳葉皮層、海馬、小腦[15]等多個區域相關,并參與許多不同的心理活動,包括自傳體記憶、自我參照加工、保持意識,靜息狀態下監測環境等。DMN可分為不同的子系統,每個區域功能各異[16]。由于SRN和DMN之間存在著解剖學位置的重疊,而且DMN也與自我參照加工[15]有關,既往的神經影像學研究認為SRN亦是DMN的一個子系統[17]。然而,獨立分量分析方法識別的SRN和DMN具有不同的血液氧合依賴性信號空間模式和電生理信號[18],這表明兩個網絡具有本質的不同。

Whitfield-Gabrieli等[19]和Wang等[20]分別在不同的研究中,對SRN與DMN的功能運作進行高質量分析,揭示兩者的最大不同之處,除已知的運作模式之外,腦區啟動的方式是最主要的差異。在兩者的啟動過程中,驅動中樞與被驅動中樞的分布有明顯差異[20]。SRN和DMN在大腦進行自我參照任務時,運作狀態有所區別,DMN在靜息狀態下啟動,SRN在工作狀態中啟動;工作狀態中的自我參照處理任務由SRN的相關腦區執行,而靜息狀態下的自我參照處理,則由DMN內部相關區域來接管進行,需要兩者之間的高度配合協作,得以幫助大腦高效率地完成任務。

2 SRN網絡內部在AD譜系患者中的損害特征

Simm等[21]證明,輕度AD患者在個人和社會領域中都存在自我敘事感的效價降低,這與學習新事物的能力和信息處理速度的不足有關,導致早期AD患者理解自己的精神世界和向他人解釋關于自己想法、感覺和信念的能力降低。另一種解釋AD患者SRN受損的機制是,由于情景自傳體記憶的缺失,這些患者很難準確地進行過去事件的重現,這可能是AD患者自我意識和自我概念喪失的根源[1]。SRN功能完整性可影響MCI患者視覺空間、執行、記憶功能。既往靜息態fMRI[4,22,23]和任務態fMRI[24,25]研究揭示,AD譜系患者在SRN中表現出廣泛的功能連接改變。例如,aMCI患者出現vMPFC/MOPFC/直肌回的功能連接增強,這些功能連接在同一受試者隨訪時出現顯著的縱向衰減[4]。

在AD的進展過程中,SRN功能連接的波動曲線類似于“逆U型曲線”[26]。具體來說,AD譜系患者與認知正常個體相比,SRN的功能連通性在SCD[27]或aMCI[9]階段增加,在AD進展過程中連通性逐漸減少,并最終低于正常對照組。SRN的這種超連通性可能是一種補償性機制,大腦招募大量神經元維持正常的腦網絡功能,患者表現為記憶功能的提高。然而,這種補償是有限的,并不能持續。隨著大量神經元衰竭,功能連接逐漸下降,患者表現為病感失認以及其他認知功能障礙。

研究進一步發現SRN的完整性與AD病理特征密切關聯。在認知正常的個體中,SRN的內在連通性與腦脊液中Aβ濃度正相關,與腦脊液中磷酸化tau蛋白濃度負相關[28]。然而,隨著AD的進展,腦脊液中Aβ濃度與SRN連通性逐漸負相關,同時腦脊液中磷酸化tau蛋白濃度與SRN連通性逐漸呈正相關[9]。因此,AD早期階段可以引起SRN的超連接,而超連接的出現既受AD病理驅動,也是驅動AD病理發展的因素,加快了AD的病理進程,促使AD病程后期大腦的功能連接逐漸下降,相關的代償機制逐漸失效[29]。SRN超連通性以及相關的病理機制,可能成為監測AD的癡呆前狀態發展的一種有效指標。

3 SRN與其他腦網絡在AD進展過程中的損害特征

AD核心損害表現為情節記憶功能障礙。情景記憶的形成依賴于一個特殊的內側前額葉皮層-海馬體回路,此回路通過整合對象、地點和時間等信息構建情景記憶[30,31]。SRN除了參與自我參照加工外,在整合不同功能方面也不可或缺,例如整合高級認知功能與感覺運動功能[32,33],從外部感覺運動模式傳遞的自我相關信息在SRN的相關區域中被加工,產生自我參照,并最終被整合到自我背景下的自傳體記憶中[12]。因此,自我參照加工和記憶編碼的相互作用對片段記憶的形成至關重要。在AD進展過程中,SRN與記憶相關網絡之間功能連接強度隨著疾病的進展逐漸減弱直至斷開[27],這使得SRN無法評估和整合從初級感覺系統接收到的適當信息到記憶相關區域。因此,網絡間的破壞臨床表現為認知障礙,尤其是記憶功能障礙。此外,網絡故障還可能導致當前和過去的情景體驗檢索不匹配,無法將當前記憶整合到自我數據庫中,從而使患者對自己的記憶水平產生錯誤認識。這進一步解釋了AD譜系患者病感失認癥的神經影像學機制。一項任務態fMRI研究表明[34],記憶任務與遺忘任務、自我描述任務與非自我描述任務的比較,都涉及到MOPFC的激活,提示這些區域參與了記憶檢索與自我相關性之間的交互作用。AD譜系患者的病感失認和認知障礙與SRN和記憶相關網絡的斷開相關。

此外,SRN與注意相關網絡之間存在著交互作用,并且受疾病程度影響。SRN調控背側注意網絡(dorsal attention network,DAN)與突顯網絡(salience network,SN),分別在左、右半球有特殊的運作機制[35]。在左半球,SRN與左側DAN交互作用,調節左半球DAN-SN,影響MCI患者的視覺空間表現;在右半球,SRN與右側SN交互作用,調控右半球DAN-SN,顯示SRN功能有潛在的偏側性。SRN與SN的交互作用,對AD譜系患者的執行和記憶功能有積極影響,DAN和SN的功能連接分別在與SRN的交互作用中有增強的表現,可能是作為對SRN功能損傷的代償。另一項研究表明,aMCI患者為了完成一個特定的情節記憶提取任務,SRN與執行控制網絡(executive control networ,ECN)和SN之間發揮較強的協同作用[36]。因此,在與SRN有關的交互作用中,SRN的代償潛能或者神經可塑性可影響到對患者的認知損傷程度[37]。

4 總結與展望

SRN作為神經退行性疾病的生物標志物,有助于表征AD的前驅期、早期診斷策略、鑒別診斷和潛在的預測。AD譜系患者SRN功能連接及與其他腦網絡聯系的異常,在一定程度上導致其病感失認及認知障礙。SRN在認知障礙早期即可出現功能連接的變化,SRN的超連通性將在監測從癡呆前狀態到AD的進展中發揮重要作用。在AD的進展過程中,SRN對DAN、SN、ECN等發揮調控作用,其調節模式、功能連接變化和認知功能的關聯機制,對于認知障礙早期識別具有重要意義。此外,自我參照編碼有利于對敘事信息的記憶,自我參照加工也能增強敘述的回憶性。自我參照效應(self-reference effect,SRE),即增強對自我相關信息的記憶,可改善aMCI患者對敘事信息的記憶能力[38]。然而,目前對AD患者的認知損害與SRN的關系以及SRN的特征性損害缺乏系統報道。對于SRN在AD病理過程的演變,目前尚缺乏大樣本的縱向對照研究,其確切機制尚未闡明。在今后的研究中,應基于目前在神經影像水平對AD認知損害的機制和特征的相關研究以及腦可塑性,進一步探究AD不同時期的認知功能損害與SRN的關系以及認知功能損害特征。在此基礎上,非侵入性腦刺激(non-invasive brain stimulation,NIBS)包括經顱磁刺激和經顱直流電刺激可能通過靶向相應的大腦區域,對自我參照過程進行調節[39]。有望為認知功能損害的早期干預提供理論指導,進而提高AD患者的生活質量?？傊?SRN特征性變化在AD譜系患者的早期篩查、進展監控、療效評估中具有重要的臨床實用價值。