嗎替麥考酚酯聯合潑尼松對IgA 腎病患者尿β2-MG、U-mAlb 及α1-MG 水平的影響

郭永力 劉維萍★ 穆永芳 張彥芬 劉海榮 管仁蘋 張隆業 邵雪

免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）腎病屬于腎小球疾病，是由于免疫球蛋白A 沉積在腎小球中引起的炎癥及損傷，該疾病若不及時干預會導致腎小球功能減退，甚至導致腎衰竭的發生［1］。在患病期間患者通常伴隨蛋白尿、血尿及高血壓癥狀，因此患者尿液中蛋白質分子含量會增多。既往有研究表明，IgA 腎病可能會影響患者的尿β2 微球蛋 白（Urinary β2-Microglobulin，β2-MG）、尿微量白蛋白（Urinary Microalbumin，U-mAlb）和α1 微球蛋白（Alpha-1 Microglobulin，α1-MG），檢測尿液中的蛋白質水平，可對疾病進展程度及治療效果進行有效評估［2］。臨床上常選用小劑量的糖皮質激素對免疫系統進行干擾來減緩腎臟病變，但長期應用糖皮質激素會帶來不同程度的毒副作用和耐藥性，因此臨床上亟需尋找療效更好、安全性更高的治療方案［3］。嗎替麥考酚酯是一種免疫抑制劑，該藥物通過抑制免疫系統的活性，減輕炎癥反應和自身免疫攻擊，從而減緩IgA 腎病的病情進展［4］。上述兩種藥物具有協同作用，聯合應用可能產生較好的臨床效果，因此本研究將觀察嗎替麥考酚酯聯合小劑量潑尼松治療IgA腎病對患者β2-MG、U-mAlb 及α1-MG 水平的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取秦皇島市第一醫院腎內科2019 年1 月至2022 年1 月收治的89 例IgA 腎病患者為對象，采用信封隨機法分為兩組。潑尼松組（n=43）給予常規治療聯合小劑量潑尼松治療，男性24 例，女性19例；年齡平均（53.12±12.75）歲；病程平均（3.12±0.74）年；Lee 氏病理分級：Ⅰ級14 例、Ⅱ級21 例、Ⅲ級8 例。聯合組（n=46）在潑尼松組基礎上聯合嗎替麥考酚酯治療，男性25 例，女21 性例；年齡平均（54.36±11.78）歲；病程平均（3.20±0.68）年；Lee 氏病理分級：Ⅰ級13 例、Ⅱ級23 例、Ⅲ級10 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①IgA 腎病符合《原發性IgA 腎病診治循證指南》［5］中標準，并經腎穿刺確診；②年齡≥18 歲，≤75 歲，均為首次確診；③不存在焦慮、抑郁等不良情緒；④慢性腎臟疾?。–hronic kidney disease，CKD）1-2 期［腎小球濾過率（Glomerular filtration rate，eGFR）≥30 mL/（min·1.73 m2）］；⑤高血壓患者血壓控制在125～130/75～80 mmHg 之間，血 鉀3.5～5.5 mmol/L；⑥24 小時尿 蛋白定 量（24-hour urinary protein quantification，24 hU-TP）1.0～2.5 g；⑦患者或其家屬簽署同意書，經院倫理委員會批準后進行［倫理批號：20190125］。

排除標準：①合并代謝系統疾??；②合并精神異常；③對嗎替麥考酚酯或潑尼松成分過敏；④由系統性紅斑狼瘡、銀屑病腎損害、過敏性紫癜等引發的繼發性IgA 腎??；⑤24 周內有免疫抑制劑治療史；⑥伴有惡性腫瘤；⑦哺乳、妊娠期。

1.2 方法

潑尼松組給予常規治療聯合小劑量潑尼松治療：給予患者潑尼松龍片（潑尼松龍片，天津信誼津津藥業有限公司生產，國藥準字H31020605，規格：5 mg/片，生產批號：192012，192034，192050），口服，0.5 mg/kg，每日1 次。聯合組在潑尼松組基礎上聯合嗎替麥考酚酯治療：給予患者嗎替麥考酚酯片（嗎替麥考酚酯片，杭州中美華東制藥有限公司生產，國藥準字H20080002，規格：0.25 mg/片，生產批 號：20180132，20180028，20190712）口 服0.5 g，每日2 次。兩組均治療6 個月。

1.3 檢測方法

尿液β2-MG、U-mAlb、α1-MG、N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）、尿腎病蛋白（Nephrosis 1，NPHS1）、腎小球足細胞裂隙膜蛋白（Podocin，Nephrin-like protein，Podocin）檢測：取患者晨起中段尿30 mL，采用酶聯免疫法檢 測α1-MG、β2-MG、NPHS1、Podocin 水平，采用免疫透射比濁法測得尿液U-mAlb 水平，采用對硝基苯酚比色法檢測尿液NAG 水平。

取患者空腹12 h 外周靜脈血5 mL，進行離心（離心半徑15 cm，轉速3 600 r/min，時間13 min）分離血清，采用全自動生化分析儀（生產企業：南京普朗醫用設備公司，型號：PUZS -300）檢測血肌酐（Serum Creatinine，Scr）、尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）水平。采用酶聯免疫法檢測血清血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、轉化生長因子-β1（Transforming Growth Factor-beta 1，TGF-β1）、轉化生長因子-α（Transforming Growth Factor-alpha，TGF-α）水平。采用高效液相色譜法檢測血尿酸、血紅蛋白水平，試劑盒購自Beckman Coulter 公司。使用Roche Cobas 系列的Roche Cobas c501 化學發光免疫分析儀檢測腎小球濾過率（Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）水平。

收集患者24 h 尿液，采用全自動生化分析儀（生產企業：南京普朗醫用設備公司，型號：PUZS -300）檢測24 h 尿蛋白定量（24-hour Urinary Protein Quantification，24hU-TP）水平。

1.4 療效標準

參考《原發性腎小球疾病分型與治療診斷標準專題座談會紀要》［6］評估，臨床緩解：24hU-TP≤0.3 g，腎功能正常；顯效：24hU-TP 降低至少50%，GFR 升高或無變化；有效：24hU-TP 下降至少25%，但不足50%，GFR 升高或無變化；無效：未滿足上述3 個標準。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計軟件處理數據。計量資料的正態性，用（）描述，采用t檢驗比較，計數資料應用n（%）描述，采用χ2檢驗比較，以P＜0.05表示有差異統計學意義。

2 結果

2.1 兩組尿液β2-MG、U-mAlb、α1-MG、NAG 比較

治療后，兩組尿液β2-MG、U-mAlb、α1-MG、NAG 下降，且聯合組低于潑尼松組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組尿液β2-MG、U-mAlb、α1-MG、NAG 比較（）Table 1 Comparison of urine β2-MG，U-mAlb，α1-MG and NAG between the two groups（）

表1 兩組尿液β2-MG、U-mAlb、α1-MG、NAG 比較（）Table 1 Comparison of urine β2-MG，U-mAlb，α1-MG and NAG between the two groups（）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

2.2 兩組尿足細胞蛋白比較

治療后，兩組尿NPHS1 蛋白、Podocin 蛋白下降，且聯合組低于潑尼松組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組尿足細胞蛋白比較（）Table 2 Comparison of uropodocyte proteins between the two groups（）

表2 兩組尿足細胞蛋白比較（）Table 2 Comparison of uropodocyte proteins between the two groups（）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組VEGF、TGF-β1、TGF-α 比較

治療后，兩組VEGF、TGF-β1、TGF-α 下降，且聯合組低于潑尼松組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組VEGF、TGF-β1、TGF-α 比較（）Table 3 Comparison of VEGF，TGF-β1 and TGF-α between the two groups（）

表3 兩組VEGF、TGF-β1、TGF-α 比較（）Table 3 Comparison of VEGF，TGF-β1 and TGF-α between the two groups（）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組Scr、BUN、24hU-TP、eGFR、血尿酸、血紅蛋白比較

治療后，兩組Scr、BUN、24hU-TP、eGFR 下降，且聯合組24hU-TP、eGFR 下降后水平低于潑尼松組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但Scr、BUN 下降后水平與潑尼松組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療前后血尿酸、血紅蛋白比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組Scr、BUN、24hU-TP、eGFR、血尿酸、血紅蛋白比較（）Table 4 Comparison of Scr，BUN，24hU-TP，eGFR，blood uric acid and hemoglobin between the two groups（）

表4 兩組Scr、BUN、24hU-TP、eGFR、血尿酸、血紅蛋白比較（）Table 4 Comparison of Scr，BUN，24hU-TP，eGFR，blood uric acid and hemoglobin between the two groups（）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

2.5 兩組療效比較

聯合組總有效率為91.30%（42/46），明顯高于潑尼松組的74.42%（32/43），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組療效比較［n（%）］Table 5 Comparison of curative effects between 2 groups［n（%）］

3 討論

IgA 腎病是以IgA 及IgA 為主體的免疫復合物沉積在腎小球系膜上的炎癥疾病，是全球范圍內發病率最高的原發性腎小球腎炎，也是導致腎衰竭的主要影響因素［7-9］。

本研究結果顯示，在治療后，兩組患者的尿液中β2-MG、U-mAlb、α1-MG、NAG 的水平都出現下降，且聯合組的下降程度明顯高于潑尼松組。分析原因為，在IgA 腎病中，炎癥反應是導致腎小球損傷和腎小管損傷的主要影響因素，嗎替麥考酚酯可以通過抑制炎癥反應及減輕免疫系統的過度激活，進而降低腎小球IgA 沉積和炎癥反應，對腎小球及腎小管功能進行修復，進而促進β2-MG、U-mAlb、α1-MG 和NAG 水平的下降［10-12］。本研究在治療后，兩組患者的尿液中NPHS1 蛋白和Podocin蛋白的含量都出現下降，且聯合組的下降程度明顯高于潑尼松組。分析原因為，IgA 腎病患者免疫系統出現異常，進而腎小球濾過屏障上的足細胞腳突和間質中的足細胞數量減少，導致細胞受損，而嗎替麥考酚酯可通過抑制T 細胞對免疫系統進行調節，進而降低腎小球濾過膜的炎癥反應和損害程度，最終使尿液NPHS1、Podocin 蛋白含量降低［13-14］。

本研究進一步結果顯示，在治療后，兩組患者的VEGF、TGF-β1 和TGF-α 的水平都下降，且聯合組的下降程度明顯高于潑尼松組。分析原因為，IgA 腎病發生和進展過程中，免疫系統的異常反應會導致多種細胞因子和信號通路的異常激活，包括VEGF、TGF-β1 和TGF-α 等，嗎替麥考酚酯可以通過抑制免疫系統中T 細胞活性，降低免疫細胞的刺激，進而減少VEGF、TGF-β1 和TGF-α 等細胞因子的產生和釋放。郭永力等［15］的研究中，試驗組治療后的總有效率為97.50%，且試驗組治療后血清組織重建因子、腎功能和免疫球蛋白水平均得到改善。這充分說明了聯合小劑量糖皮質激素對IgA 腎病具有較好的臨床療效。本研究結果中，治療后，聯合組24hU-TP、eGFR 下降后水平低于潑尼松組，同時聯合組總有效率明顯高于潑尼松組。分析其原因為，嗎替麥考酚酯可通過免疫抑制作用對免疫功能進行調節，通過抑制炎癥因子釋放降低腎小球濾過膜的炎癥反應，還可通過抑制VEGF 等血管生成因子的合成及釋放，降低腎小球濾過膜的通透性和抑制血管生成，從多方面緩解腎臟損傷和炎癥反應［16］。同時在布海霞等［17］的一項研究中，在常規治療基礎上加用嗎替麥考酚酯后，患者尿蛋白定量等指標明顯下降且復發率更低，這再次說明嗎替麥考酚酯在改腎功能方面效果加顯著。

綜上所述，嗎替麥考酚酯聯合小劑量潑尼松治療IgA 腎病可保護患者足細胞，減輕腎損傷，提高療效。