腹腔鏡下病灶切除術聯合GnRH-a 對子宮內膜異位癥患者生殖激素水平及Th1/Th2 細胞平衡的影響

葉永生 徐燕 王遠航 徐小晶 孫君華 倪鳴

子宮內膜異位癥（Endometriosis，EMs）是臨床上常見的具有轉移、復發等惡性行為傾向的良性浸潤性婦科疾病，是于生育年齡的女性中常見的雌激素依賴性疾病，其是引起女性慢性盆腔痛及不孕的重要原因，其的主要表現為痛經、月經不調、慢性盆腔痛、肛門墜痛、性交痛等，這些對女性的日常生活以及工作等均產生了嚴重影響［1-2］。近年來EMs 發病率呈顯著上升趨勢，總體發病率為15%～20%，且有40%的患者有不孕的現象［3］。EMs 和激素分泌有關，激素分泌的減少使子宮內膜逐漸萎縮，還會自然脫落。促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasinghormone agonist，GnRH-a）可以降低性激素水平，使用GnRH-a 治療可以對卵巢功能進行一定的抑制，抑制卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）以及黃體生成素（luteinizing hormone，LH）分泌，從而異位內膜細胞退化，阻止子宮內膜異位癥的發生發展，達到縮小病灶、防止和延緩復發的目的，進一步提高臨床治療效果［4］。Th1/Th2 比例失調，例如IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10 等相關細胞因子顯示出了異常表達，這可能是進一步增殖、出血、破壞EMs原位病灶以及遠處侵襲病灶的重要原因。如今，微創技術不斷發展，腹腔鏡手術憑借其創傷小、并發癥少、安全、有效，且腹部切口隱匿，其術后恢復快，在改善患者妊娠結局上亦有一定的效果等，這些方面的優點使其具有較好的臨床應用價值，變成臨床治療EMs 首選的手術方案［5］。本研究將進一步探究子宮內膜異位癥患者的生殖激素水平及Th1/Th2 細胞平衡在腹腔鏡下病灶切除術聯合GnRH-a 治療后的效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年8 月至2022 年8 月南陽市中心醫院婦科收治的子宮內膜異位癥患者148 例作為本次研究的對象，根據治療方案的不同分為觀察組和對照組，各74 例。觀察組平均年齡（32.41±1.56）歲；平均病程（2.24±0.46）年；月經狀況：36 例正常，38 例異常。對照組平均年齡（33.02±1.50）歲；病程平均（2.26±0.45）年；月經狀況：34 例正常，40 例異常。兩組患者一般資料差異比較均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經過南陽市中心醫院倫理委員會同意。

納入標準：①臨床資料完整；②參與研究的患者均符合《子宮內膜異位癥臨床診斷和治療》中的診斷標準［6］；③患者或家屬均簽署了知情同意書。排除標準：①具有凝血功能障礙的患者；②對本研究使用的藥物過敏的患者；③患有精神功能障礙的患者；④妊娠期或哺乳期的婦女。

1.2 研究方法

兩組患者均采用腹腔鏡下病灶切除術來治療：患者于月經4～7 d 后進行手術治療，采用標準3孔法，均由同一組婦科術者，取患者膀胱截石位，于全身麻醉下完成手術，建立二氧化碳氣腹，腹腔壓力控制11.00 mmHg，術中需盡量完全清除病灶，提前做好相關預防措施。觀察組術后采用GnRH-a類藥物注射用醋酸曲普瑞林（Beaufour Ipsen Pharma，批準文號：H20030577）治療，于術后月經來潮前5 d 進行肌內注射，給予3.75 mg/次，每月一次，連續進行6 個月的治療，且期間注意避孕；對照組術后采用米非司酮片（上海新華聯制藥有限公司，國藥準字H10950202）治療，給予25 mg/次口服，每天1 次，連續進行6 個月的治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 兩組臨床療效對比

據相關文獻表明療效評價標準［7］為：顯效：臨床癥狀基本消失，婦科檢查體征無陽性且B 超復查顯示盆腔無包塊；有效：臨床癥狀有所好轉，婦科檢查體征無明顯陽性且B 超復查顯示盆腔包塊明顯變??；無效：臨床癥狀無明顯改善，婦科檢查體征且B超復查顯示盆腔包塊無變化，病情較之前加重?？傆行?（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.2 兩組生殖激素水平以及Th1/Th2 細胞平衡對比

兩組患者均于手術前、用藥結束后清晨空腹進行離心取血清，采取靜脈血5 mL，以3 500 r/min（離心半徑為10 cm）進行5 min 離心，保存放置于-20℃冰箱內，采用放射免疫法檢測FSH、LH、E2的生殖激素水平；采用酶聯免疫法檢測Th1 細胞因子水平：IFN-γ、IL-2，以及Th2 細胞因子水平：IL-4、IL-10，計算Th1/Th2 細胞平衡：IFN-γ/IL-4、IL-2/IL-10。

1.3.3 兩組不良反應對比

記錄兩組相關的不良反應，包括陰道干澀、陰道出血、胃部不適、潮熱等情況。

1.4 統計學方法

使用SPSS 21.0 軟件對數據進行處理分析。計量資料用（）表示，兩組間比較用t檢驗；計數資料以n（%）表示，用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

觀察組臨床療效總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 臨床療效對比［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy［n（%）］

2.2 兩組生殖激素水平比較

術前，兩組患者的血清FSH、LH、E2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。用藥后，觀察組均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 生殖激素水平對比（）Table 2 Comparison of reproductive hormone levels（）

表2 生殖激素水平對比（）Table 2 Comparison of reproductive hormone levels（）

注：與同組術前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組患者的Th1/Th2 細胞因子水平比較

術前，兩組患者的血清Th1/Th2 細胞因子水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。用藥后，觀察組IL-2、IL-2/IL-10 及IFN-γ、IFN-γ/IL-4 水平高于對照組，IL-4、IL-10 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3、4。

表3 Th1 細胞因子水平比較（）Table 3 Comparison of Th1 cytokine levels（）

表3 Th1 細胞因子水平比較（）Table 3 Comparison of Th1 cytokine levels（）

注：與同組術前比較，aP＜0.05。

表4 Th2 細胞因子水平比較（）Table 4 Comparison of Th2 cytokine levels（）

表4 Th2 細胞因子水平比較（）Table 4 Comparison of Th2 cytokine levels（）

注：與同組術前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組不良反應比較

用藥期間，觀察組出現陰道干澀3 例，陰道出血2 例，胃部不適2 例，潮熱4 例；對照組出現陰道出血、陰道干澀各3 例，胃部不適2 例，潮熱5 例；上述不良反應均隨著用藥結束而逐漸消失，未影響后續治療。觀察組與對照組不良反應發生率分別為14.86%、17.57%，差異無統計學意義（χ2=0.199，P=0.656）。

3 討論

EMs 是女性中常見的一種疾病，且伴隨著生活節奏的加快、工作壓力的增加，使得其發病率逐年上升。而且EMs 的患者還常會伴隨著不孕的問題，為患者造成一系列生理與心理的雙重不良影響，如果不對其積極治療，只會使病情愈來愈重，甚至會嚴重影響到家庭幸福以及社會公共健康［8］。EMs 的發病機制尚不清楚，但目前臨床上治療EMs主要首選腹腔鏡手術聯合藥物，可以緩解疼痛、減少復發、改善受孕，使用這種治療方法可有效提高EMs 臨床治療效果［9-10］。因此，需要找到更加適合有效的藥物來聯合治療EMs。

本次研究所使用的米非司酮屬于一種孕激素受體拮抗藥，子宮內膜孕酮受體親和力強，該藥與糖皮質激素受體以及孕酮受體有機結合，可以起到抵抗內膜增殖和排卵異常等作用，大大提高了子宮對前列腺素的敏感性，并且還可以擴張與軟化子宮頸，對子宮內膜癌、EMs、子宮肌瘤等均具有治療作用［11］。而注射用醋酸曲普瑞林是對卵巢功能具有一定的影響的促性腺激素釋放激素的類似物，是化學合成的十肽，其具有明顯降低雌激素水平的效果，起到藥物暫時去勢作用，使異位的內膜顯著退化，出現暫時性絕經，使手術殘留的病灶萎縮，壞死，從而達到預防復發的作用，將其用在本次研究中增強了觀察組患者的治療效果［12-13］。

GnRH-a 是具有較高親和力，與人體中天然GnRH 結構相似的一種激動劑，其與垂體GnRH 受體相結合，可以預防病灶的發生發展。臨床上目前生殖激素水平測定是主要用來預測卵巢儲備功能的方法，卵巢功能退化則雌激素分泌水平下降，從而喪失垂體負反饋作用，形成了假絕經狀態，殘留內異病灶萎縮，從而達到了治療的目的。正常情況下Th1 和Th2 會相互制約、維持平衡，一旦失去平衡，則會出現Th1 或Th2 型優勢反應，引發異常免疫應答，從而變成病理狀態。EMS 患者ThL/Th2 平衡狀態破壞，Th2 因子表達增強，Th1 因子表達受抑制，Th1/Th2 細胞失衡在EMS 的發病機制中可能具有重要作用。Th1 細胞亞群生成、分泌的增加是由于GnRH-a 通過調節機體免疫能力，以此來促進體內Th1/Th2 細胞平衡，機體對病灶細胞的殺傷清除能力也會提高，增強了臨床療效。

本研究結果表明使用GnRH-a 聯合腹腔鏡手術治療EMs 比常規使用米非司酮片來治療效果更好。本研究結果與楊卓加等［14］研究結果一致。本研究調查表明用藥后觀察組藥物性卵巢去勢以及Th1 優勢趨勢較于對照組更為顯著，與祝潔等［15］的研究結果一致。另外，在不良反應方面，兩組均只存在輕微的不良反應，表明兩組方法臨床應用的安全性較高。

綜上所述，治療EMs 的患者，腹腔鏡手術聯合GnRH-a 來進行治療具有較好的臨床效果，可以恢復Th1/Th2 細胞平衡，降低患者的生殖激素水平，不良反應輕微，在臨床上具有較高的安全性，增強了治療效果，改善了患者病情，具有一定的臨床參考價值，可進一步的進行推廣。