FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 與急性缺血性腦卒中患者病情及溶栓治療短期預后的相關性

孟麗霞 郗海濤 申紅梅

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是局部腦組織缺血性壞死或軟化的血液循環障礙疾病，具有高發病率、高致殘率及并發癥多等特點，若患者病灶長時間缺血將對神經組織造成不可逆性損傷［1］。因此，準確評估AIS 患者病情并及早防治對改善患者生存質量有重要意義。目前，臨床主要根據AIS 患者癥狀、頭顱CT、MRI檢查等評估其病情，對發病時間不超過4.5 h 的患者，采用靜脈溶栓治療，但仍有部分患者預后欠佳［2］。高敏血清學標志物是輔助臨床早期評估AIS患者病情及預后的關鍵指標，能指導臨床實施個體化治療方案［3］。研究顯示，纖維生長因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）、血管生成素樣蛋白4（angiopoietin like 4，ANGPTL4）、Apelin-13 參與介導了AIS 炎癥、氧化應激、細胞增殖與凋亡、糖脂代謝等多種病理過程，但三者與患者病情、預后的關系仍需進一步明確［4-5］。故本研究將探討不同病情程度的AIS 患者血清FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 水平，分析患者溶栓治療短期預后影響因素，以期為臨床應用血清學標志物提供更多依據，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年7 月到2023 年7 月首都醫科大學附屬北京康復醫院收治的120 例AIS 患者，其中男65 例，女55 例；年齡，平均（57.59±9.06）歲；有吸煙史47 例；有飲酒史32 例；基礎疾?。焊哐獕?1 例、糖尿病29 例、高脂血癥44 例。納入標準：①符合最新版AIS 診治指南中的相關標準且經頭顱CT 或MRI 確診［6］；②年齡18～80 歲；③首次發病且癥狀出現到入院時間間隔＜4.5 h；④美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［7］評分≤25 分，均接受阿替普酶靜脈溶栓治療；⑤患者家屬知情同意。排除標準：①短暫性腦缺血發作；②伴有顱內出血或既往存在顱內出血史；③近3 個月有嚴重頭部外傷史、卒中史或顱內手術史；④合并惡性腫瘤；⑤伴有重要臟器功能障礙、甲狀腺功能亢進、血液系統疾病或全身感染性疾??；⑥存在溶栓治療禁忌癥；⑦精神認知障礙。本研究已獲醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 血清FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 檢測

采集患者入院時外周靜脈血5 mL，經3 000 r/min，離心10 min，離心半徑15 cm，取上層清液，置于-80℃冰箱保存待檢，采用酶聯免疫試劑盒行吸附試驗檢測血清FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 水平，試劑盒均由武漢菲恩生物科技有限公司提供。

1.2.2 AIS 患者病情評估

患者入院后均采用NIHSS 評分評估神經功能缺損情況，主要為意識、凝視、視野、面部及四肢活動、共濟失調、感覺、語言功能、構音障礙、刺激忽視等11 個項目，總分0～42 分，據此將患者分為輕度組35 例（NIHSS 評分≤4 分）、中度組54 例（NIHSS 評分5～19 分）和重度組31 例（NIHSS 評分20～25 分）［7］。采用磁共振掃描儀（Philips，IngeniaⅡ3.0T）測量患者腦梗死面積，將梗死病灶最大直徑＜1.5 cm 的31 例納入腔隙性腦梗死組，直徑1.5～5 cm 的52 例納入中等面積梗死組，直徑＞5 cm 的37 例納入大面積腦梗死組［8］。

1.2.3 靜脈溶栓治療

入組患者給予阿替普酶（德國勃林格殷格翰制藥公司，批號S20020034）靜脈溶栓治療，劑量0.9 mg/kg，將其與100 mL 生理鹽水混勻后直接靜脈注射10 mL，剩余90 mL 持續靜脈滴注1 h，用藥期間及用藥的1 d 內嚴密監護患者。

1.2.4 短期預后評估

溶栓治療后門診隨訪90 d，采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）［9］評估短期預后，包括臨床癥狀改善情況、日?；顒蛹肮ぷ髂芰Φ?，總分0～5分。評分0～2 分表示患者恢復獨立生活能力，預后良好。入組患者中預后良好82例、預后不良38例。

1.3 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計軟件分析數據。正態計量資料以（）示，兩組間行獨立樣本t檢驗，多組間比較行單因素方差分析，組間兩兩對比行LSD-t檢驗；計數資料以n（%）示，采用χ2檢驗；應用多因素logistic 回歸分析AIS 患者短期預后影響因素，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同神經損傷程度的AIS 患者血清FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 比較

不同神經損傷程度的AIS 患者血清FGF23 水平為：輕度組＜中度組＜重度組，血清ANGPTL4、Apelin-13 水平為：輕度組＞中度組＞重度組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同神經損傷程度的AIS 患者血清學指標比較（，ng/mL）Table 1 Comparison of serological indicators in AIS patients with different degrees of nerve injury（，ng/mL）

表1 不同神經損傷程度的AIS 患者血清學指標比較（，ng/mL）Table 1 Comparison of serological indicators in AIS patients with different degrees of nerve injury（，ng/mL）

注：與輕度組比，aP＜0.05；與中度組比，bP＜0.05。

2.2 不同梗死面積的AIS 患者血清FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 比較

不同梗死面積的AIS 患者血清FGF23 水平為：腔隙性腦梗死組＜中等面積梗死組＜大面積腦梗死組，血清ANGPTL4、Apelin-13 水平為：腔隙性腦梗死組＞中等面積梗死組＞大面積腦梗死組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同梗死面積的AIS患者血清學指標比較（，ng/mL）Table 2 Comparison of serological indicators in AIS patients with different infarct sizes（，ng/mL）

表2 不同梗死面積的AIS患者血清學指標比較（，ng/mL）Table 2 Comparison of serological indicators in AIS patients with different infarct sizes（，ng/mL）

注：與腔隙性腦梗死組比，aP＜0.05；與中等面積梗死組比，bP＜0.05。

2.3 影響AIS 患者靜脈溶栓治療短期預后的單因素分析

預后不良組年齡、病灶最大直徑、入院時NIHSS 評分、血清FGF23 水平均高于預后良好組，血清ANGPTL4、Apelin-13 水平均低于預后良好組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 影響AIS 患者靜脈溶栓治療短期預后的單因素分析［n（%），（）］Table 3 Univariate analysis of short-term prognosis of AIS patients undergoing intravenous thrombolysis treatment［n（%），（）］

表3 影響AIS 患者靜脈溶栓治療短期預后的單因素分析［n（%），（）］Table 3 Univariate analysis of short-term prognosis of AIS patients undergoing intravenous thrombolysis treatment［n（%），（）］

2.4 影響AIS 患者靜脈溶栓治療短期預后的多因素分析

以AIS 患者短期預后為因變量（預后良好=0，不良=1），以年齡、病灶最大直徑、入院時NIHSS 評分、FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 作為自變量進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示：病灶最大直徑≥5 cm、入院時NIHSS 評 分≥20 分、高水平FGF23 均是AIS 患者靜脈溶栓治療短期預后不良的獨立危險因素，高水平ANGPTL4、Apelin-13 是其保護因素（P＜0.05）。見表4。

表4 影響AIS 患者靜脈溶栓治療短期預后的多因素分析Table 5 Multivariate analysis of short-term prognosis of AIS patients undergoing intravenous thrombolysis treatment

3 討論

AIS 發病機制復雜，臨床認為其發生多與血液高凝狀態、血液流變學異常、糖脂代謝紊亂、血管炎癥等有關。靜脈溶栓是治療AIS 的常用方法，但由于患者病情程度不同，預后可能存在差異［10］。因此，有必要強化對AIS 患者的診治管理。NIHSS 評分及腦梗死病灶面積是臨床評估AIS 神經功能損傷及病情嚴重程度的重要指標，二者可預測AIS 患者預后不良情況11］。本研究結果提示血清FGF23 與NIHSS 評分、梗死病灶面積相關，可反映AIS 患者疾病程度。FGF23 是由骨骼細胞合成的內分泌型胞外蛋白，能與Klotho 蛋白結合，使得機體內Klotho 蛋白水平降低，而Klotho 蛋白可與血管活性物質相互作用，發揮調節鈣磷代謝、抑制血管鈣化及內皮細胞凋亡等作用，Klotho 蛋白低表達將造成鈣磷代謝及血管內皮功能紊亂，加速動脈粥樣硬化，導致AIS 病情加重［12］。本研究還顯示：預后不良組血清FGF23 水平均高于預后良好組，說明FGF23 與AIS 患者預后也具有相關性。進一步經多因素分析證實：高水平的FGF23 是AIS 患者靜脈溶栓治療短期預后不良的獨立危險因素，提示血清FGF23 可作為早期診斷、檢測AIS 病情及預后評估的可靠指標。

ANGPTL4 為分泌型糖蛋白，與血管生成素結構類似，在糖脂代謝、血管炎癥及血管內皮功能中發揮重要調控作用［13］。Apelin-13 屬于內源性神經因子，主要表達于神經纖維、神經元中，具有減少氧化應激損傷、抗神經炎癥、抑制神經細胞凋亡等作用［14］。本研究結果提示ANGPTL4、Apelin-13 變化可反映AIS 患者疾病程度。ANGPTL4 能通過抑制脂蛋白酯酶活性糾正AIS 患者體內的脂質代謝紊亂情況，還可抑制細胞凋亡及炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化進程［15］。Apelin-13 可與其受體特異性結合，激活絲裂原活化蛋白激酶相關信號通路，抑制缺血區域血管損傷，縮小梗死面積［16］。本研究中，預后不良組血清ANGPTL4、Apelin-13 水平低于預后良好組，提示ANGPTL4、Apelin-13 與AIS 患者溶栓治療預后存在聯系。這可能與ANGPTL4 通過減輕患者神經炎癥、顱內水腫等途徑改善患者神經損傷情況，Apelin-13 通過抑制腦內星形膠質細胞、炎癥介質的過表達而減輕缺血性腦損傷有關。

綜上所述，FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 均與AIS 患者神經功能損傷程度及短期預后密切相關，檢測血清FGF23、ANGPTL4、Apelin-13 水平對指導臨床制定個體化治療策略及預測患者預后有重要參考價值。