血清HE4、ROMA 值聯合CA724 檢測在CA125 陰性卵巢癌中的診斷價值

李曉紅 趙美素 李國?！?/p>

卵巢癌是女性腫瘤中的一類惡性腫瘤，其中卵巢原發性癌占比約90%。由于早期相關癥狀表現不明顯，篩查具有局限性，大部分卵巢癌患者就診時其病程已為晚期［1-2］。目前，臨床上有超過60%的卵巢癌患者在治療后兩年內出現復發情況，因此，進行有效病情監測對預防腫瘤復發及改善預后具有重要意義［3］。糖類抗原125（carbohydrate antigen125，CA125）是目前檢測卵巢癌常用的血清標志物，對臨床卵巢癌患者診斷篩查具有參考意義，但其作為單獨檢測血清標志物時，陽性預測值不足10%［4］。因此，在CA125 陰性卵巢癌患者中尋找更具有靈敏性、特異性的卵巢癌標志物有著重要診斷意義。血清人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）作為一種腫瘤標志物，在卵巢癌患者血清中具有高表達水平，對卵巢癌病情早期診斷有著較高靈敏性［5］。卵巢惡性腫瘤風險預測模型（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA）是用于預測患有卵巢癌風險的指標，是將HE4 和CA125 血清濃度和絕經狀態進行評估的模型［6］。糖類抗原CA724（carbohydrate antigen 724，CA724）是一種粘蛋白樣高分子量糖蛋白，其常用于惡性腫瘤檢測，在卵巢癌患者血清內具有高表達水平［7］。本研究旨在分析血清HE4、ROMA 值聯合CA724 檢測在CA125 陰性卵巢癌中的診斷價值。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年1 月至2022 年6 月于臨沂市腫瘤醫院就診的卵巢癌患者共159 例為研究對象，所有患者均經血清CA125 檢測，CA125＞35 U/mL 為陽性，CA125≤35 U/mL 為陰性［8］；依據檢測的陰陽性分為CA125 陰性卵巢癌組84 例（血清CA125≤35 U/mL）和CA125 陽性卵巢癌組75 例（血清CA125＞35 U/mL）。其中陰性組平均年齡（55.26±1.28）歲；絕經狀態：未絕經37 例，已絕經47 例；依據FIGO 2013年卵巢癌分期標準分期［9］：Ⅰ期：18 例，Ⅱ期：21例，Ⅲ期：30 例，Ⅳ期：15 例；陽性組平均年齡（55.19±1.36）歲；絕經狀態：未絕經34 例，已絕經41 例；分期：Ⅰ期：17 例，Ⅱ期：19 例，Ⅲ期：24 例，Ⅳ期：15例。兩組患者一般資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究已通過院倫理委員會批準。

納入標準：①均經病理細胞組織學確診為卵巢癌患者［10］；②患者臨床資料完整；③患者知曉研究且簽署知情同意書；④患者加入研究前6 個月未進行手術和放化療等；排除標準：①伴有重要臟器功能障礙者；②合并有其他惡性腫瘤者；③患有凝血、免疫功能異常者；④患有精神障礙，無法進行溝通者；⑤中途退出研究者。

1.2 方法

1.2.1 血清檢測方式

抽取所有患者靜脈血4 mL，放于室溫2 h，用HT12MM 血型血清學離心機（由湖南赫西儀器裝備有限公司提供），以轉速3 500 r/min、離心半徑5 cm，進行離心10 min，提取上層血清，置于-20℃環境中保存待檢測。采納電化學發光法測定血清HE4、CA724、CA125 水平，試劑由康朗生物科技有限公司提供，所有操作均按照試劑說明書嚴格操作進行。

1.2.2 血清陽性標準［11］

CA724＞6.9 ng/mL；HE4＞140 pmol/mL。

1.2.3 預測值計算方法

采用CA125 和HE4 檢測值進行ROMA 檢測，計算公式：絕經前預測值（PI）=-12.0+2.38×LN（HE4）+0.0626×LN（CA125）；絕經后預測值（PI）=-8.09+1.04×LN（HE4）+0.732×LN（CA125）；其中LN 代表自然對數，ROMA 值=exp（PI）/［1+exp（PI）］×100%。

1.2.4 ROMA 指數評估標準［12］

當特異度為75%，絕經前ROMA 值＞11.4%，代表患卵巢癌風險高；絕經后ROMA 值＞29.9%，代表患卵巢癌風險高。

1.3 觀察指標

分析血清CA724、HE4 水平和ROMA 指數單獨及聯合檢測CA125 陰性卵巢癌的診斷效能：包含準確度、靈敏度和特異度；n代表總例數，a 表示真陽性，b 表示假陽性，c 表示假陰性，d 表示真陰性。靈敏度=a/（a+c），特異度=d/（b+d），準確率=（a+d）/n。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行統計分析，計量資料采用（）描述，兩兩間使用t檢驗；計數數據采用n（%）表示，并采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清CA724、HE4 水平和ROMA 指數

CA125 陽性組患者血清CA724、HE4 水平和ROMA 指數均比CA125 陰性組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 血清CA724、HE4 水平和ROMA 指數單獨及聯合檢測CA125 陰性卵巢癌的診斷效能（%）Table 1 Diagnostic efficacy of serum CA724，HE4 levels and ROMA index alone and combined in detecting CA125-negative ovarian cancer（%）

2.2 血清CA724、HE4 水平和ROMA 指數單獨及聯合檢測CA125 陰性卵巢癌的診斷效能

CA724、HE4、ROMA 指數聯合診斷CA125 陰性卵巢癌患者靈敏度、特異度、準確度均高于三者單獨檢測（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清CA724、HE4 水平和ROMA 指數對比（）Table 2 Comparison of serum CA724，HE4 levels and ROMA index between the two groups（）

表2 兩組血清CA724、HE4 水平和ROMA 指數對比（）Table 2 Comparison of serum CA724，HE4 levels and ROMA index between the two groups（）

2.3 不同分期血清CA724、HE4 水平和ROMA 指數對比

CA125 陰性卵巢癌組Ⅲ～Ⅳ期患者血清CA724、HE4 水平和ROMA 指數均顯著高于Ⅰ～Ⅱ期患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 CA125 陰性卵巢癌組不同分期血清CA724、HE4水平和ROMA 指數對比（）Table 3 Comparison of serum CA724，HE4 levels and ROMA index in different stages of CA125 negative ovarian cancer group（）

表3 CA125 陰性卵巢癌組不同分期血清CA724、HE4水平和ROMA 指數對比（）Table 3 Comparison of serum CA724，HE4 levels and ROMA index in different stages of CA125 negative ovarian cancer group（）

2.4 血清CA724、HE4 水平和ROMA 指數三者之間的Pearson 相關分析

Pearson相關性分析所示，血清CA724 和HE4水平呈正相關（r=0.932，P＜0.001）；血清CA724 和ROMA 指數呈正相關（r=0.749，P＜0.001）；血清HE4 和ROMA 指數呈正相關（r=0.814，P＜0.001）。

3 討論

卵巢癌作為女性生殖系統中的惡性腫瘤，具有較高病死率，且多數患者在首次診斷時便已處于中晚期［13-14］。因此，在進行卵巢癌判斷中尋找更有效的診斷指標對患者具有重要意義。臨床上將血清CA125 作為卵巢癌的一種特異性診斷指標，其雖能夠早期篩查出卵巢癌患者，但在診斷出卵巢癌的患者中僅有55%具有CA125 水平升高情況［15］。因此，在CA125 陰性卵巢癌患者中，還需尋找其他輔助診斷標志物來進一步為患者進行病情篩查。

CA724 是一種非特異性腫瘤標志物，其在胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌血清中具有高表達水平。有研究顯示，CA724 在卵巢癌診斷中表達特異性較高，特別體現在卵巢癌黏液性患者診斷中［16］。陳洪娜等［17］學者研究表明，CA724 用于檢測卵巢癌患者，其特異性較CA153、CA125 高。本研究結果表明血清CA724 在CA125 陰性卵巢癌患者中更能呈現高表達水平，且作為單獨檢測時特異性較優。血清CA724 同時聯合血清HE4 和ROMA 指數檢測CA125 陰性卵巢癌患者，其靈敏性、特異性等均顯著提高，從而降低了血清CA125檢測在卵巢癌患者中的漏診率。因此，三者聯合檢測，不僅可以彌補CA125檢測的低特異度，還能夠提升CA724 檢測的靈敏度，對CA125 陰性卵巢癌患者具有重要診斷意義。

HE4 為一種新型的腫瘤標志物，可用于早期卵巢癌患者診斷中。血清HE4 水平同時還可作為監測卵巢癌患者病情發展的生物學標志物，隨著卵巢癌病情分期發展，HE4 水平在患者血清中也逐漸增高［18］。本研究結果說明血清HE4 或能為臨床診斷CA125 陰性卵巢癌患者病情發展提供參考價值。近年來有研究表明，ROMA 值能有效評估卵巢癌患者患癌風險指數［19］。本研究結果表明ROMA 指數不但可為診斷卵巢癌提供初步依據，且與血清HE4、CA724 聯合檢測時可更顯著提高特異度和準確度，有利于臨床快速并準確地進行卵巢癌篩查，為臨床診斷CA125 陰性卵巢癌患者提供了更有價值的判斷依據。進一步Pearson相關性分析顯示，血清CA724 和HE4 水平呈正相關；血清CA724 和ROMA指數呈正相關；血清HE4 和ROMA 指數呈正相關。表明血清HE4、ROMA 值和血清CA724 與CA125 陰性卵巢癌患者病情存在緊密關系，動態檢測三指標水平對后續病情治療具有較大參考價值。

綜上所述，血清HE4、CA724、ROMA 值可成為診斷CA125 陰性卵巢癌患者的輔助檢查，三指標可進一步判斷卵巢癌分期，且能提高CA125 陰性卵巢癌患者診斷的特異度和靈敏度，為患者診斷與治療提供有效參考價值。