5種GLP-1RAs治療二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病的成本-效用分析 Δ

謝澤宇，李夢婷，胡 佳，陳吉生 （廣東藥科大學附屬第一醫院臨床藥學重點?？?，廣州 510030）

隨著人們飲食和生活方式的改變，糖尿病的發病率也在不斷上升，其中2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者占所有糖尿病病例的90%～95%。糖尿病給個人和社會帶來了沉重的經濟負擔[1]。最新流行病學調查結果顯示，2013－2018 年，中國成人糖尿病患病率已從2013年的10.9%上升至2018年的12.4%，糖尿病前期患病率從2013 年的35.7%上升至2018 年的38.1%[2]。同時，研究表明，預計2020－2030 年，中國20～79 歲成年人的糖尿病患病率將從8.2%上升到9.7%，糖尿病的治療總成本將從2 502億美元增加到4 604億美元[3]?？梢?，T2DM 在我國流行形勢尤其嚴峻，經濟負擔不容忽視。

T2DM 引起的各種并發癥[如心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）和腦血管并發癥、微血管和神經系統病變、糖尿病足等]會大幅降低患者的生活質量，縮減壽命[4]。T2DM 是一種長期進展性疾病，患者往往需要終身接受藥物治療，且隨著糖尿病病程的增加，部分患者需要接受胰島素治療。糖尿病前期患者往往伴隨有心血管危險因素，如血壓、血脂異常等，其患CVD 的風險較高。胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagon like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs）是近年來上市的一類新型降糖藥，除了具有降低血糖的作用之外，還具有減輕體重、減少心血管死亡風險、改善動脈粥樣硬化、降血脂等其他作用。其中，利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽已被證明對心血管有益[5―8]。然而，CAPTURE 研究[9]（一項針對13 個國家T2DM 成人心血管疾病患病率的多國橫斷面研究）顯示，中國T2DM 患者CVD的患病率為33.9%，其中94.9%為動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）。在中國，僅有1.5%的T2DM 合并ASCVD 患者接受了對心血管有益的GLP-1RAs 治療，與指南推薦存在較大差距[10―11]。2020 年發布的《中國2 型糖尿病防治指南》推薦對已確診T2DM的患者在二甲雙胍治療的基礎上優先選擇具有心血管獲益的GLP-1RAs[10]。為比較臨床廣泛使用的幾種GLP-1RAs 的療效和經濟性，本研究采用成本-效用方法分析了利拉魯肽、利司那肽、艾塞那肽、度拉糖肽和司美格魯肽應用于二甲雙胍治療控制不佳的T2DM的長期經濟性，以期為臨床用藥決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

成本-效用分析的臨床療效數據來源于一項已發表的薈萃分析[12]，該研究納入了34 項隨機對照研究（randomized clinical trial，RCT），比較了10 種GLP-1RAs 治療T2DM的療效和安全性。其中，在中國上市的有6種，分別為艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、度拉糖肽、司美格魯肽和聚乙二醇洛塞那肽。由于納入研究中使用聚乙二醇洛塞那肽的患者的基礎特征與其他患者的異質性較大，故本研究只評估其余5 種藥物治療T2DM 的長期經濟性。

1.2 模型的構建

本研究采用糖尿病相關經濟性評估模型——英國前瞻性糖尿病研究結果模型（United Kingdom prospective diabetes study outcomes model，UKPDS-OM）2.1 評估T2DM患者使用5種GLP-1RAs治療的長期健康和經濟效益[13]。本研究共納入該薈萃分析的21 項RCT，共6 796 名T2DM 患者作為樣本人群，患者的人口學特征（如年齡、性別、患病年限等）、危險因素信息[如糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、體重指數（body mass index，BMI）等]直接從RCT中提取。UKPDS-OM 2.1 要求輸入患者的個體水平數據，而本研究納入的21 項RCT中未均報告患者的個體水平數據，故本研究以患者的平均數據代替。RCT 未報告的數據用模型的默認值或平均值代替[13]，并通過敏感性分析以驗證這些參數的不確定性。本研究中，患者的平均年齡在50～60 歲之間，因此時間跨度設定為40年。根據世界衛生組織的推薦[14]，本研究設貼現率為5%。由于大多數T2DM患者最終都需要胰島素治療，為模擬臨床實踐，本研究將治療方案的持續時間設定為5年[15]。采用UKPDS-OM 2.1計算各組患者的K-M 生存曲線，計算方案之間的增量成本-效果比（incremental cost-effective ratio，ICER），將ICER 與意愿支付閾值進行比較來判斷方案的經濟性。意愿支付閾值為2022 年人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）的1～3 倍[16]（依據國家統計局數據，2022 年人均GDP 為85 698 元，以2022 年12 月匯率計1美元＝6.726元人民幣，折合12 741美元，下文同）。

1.3 成本和效用值

本研究基于中國醫療服務提供者的視角，只考慮了不同方案的直接醫療成本，包括藥物成本、無并發癥情況下的糖尿病管理成本以及糖尿病相關并發癥的管理成本。其中，5 種GLP-1RAs 的成本來自2022 年中國醫保藥品談判價格。無并發癥情況下的糖尿病管理成本為1 507.70美元，來自Li等[17]于2019年在中國城市16家三級醫院開展的多中心前瞻性隊列研究。糖尿病相關并發癥的管理成本（如死亡、非死亡、維持成本等）來自相關文獻[18―22]。所有的成本均通過中國居民消費價格指數轉換為2022 年的價格，并以美元計。在效用方面，本研究中糖尿病患者的初始效用值（未出現并發癥時）為0.876，數據來自一項針對中國T2DM 患者的歐洲五維五水平量表評分研究[23]。糖尿病相關并發癥的效用降低值來源于之前已發表的經濟學相關研究[19，22，24]和UKPDS-62 研究[25]，具體成本和效用參數見表1。5種GLP-1RAs 的年均治療時間按52 周計，藥物劑量以各RCT 中的使用劑量計：艾塞那肽10 μg，bid，728.57美元/年；利拉魯肽1.8 mg，qd，1 707.58 美元/年；利司那肽20 μg，qd，967.70 美元/年；度拉糖肽1.5 mg，每周1次，2 305美元/年；司美格魯肽1.0 mg，每周1次，1 574.63美元/年。

表1 并發癥的相關成本和效用參數

1.4 敏感性分析

本研究采用單因素敏感性分析，檢驗某一參數在一定范圍內變動對結果的影響；又采用概率敏感性分析，通過1 000 次蒙特卡洛模擬重復計算模型結果，分析模型中所有參數的不確定性對結果的綜合影響[26]。在單因素敏感性分析中，模型參數包括成本、效用、貼現率、初始效用值、治療時間和模型模擬時間。其中，并發癥成本、疾病初始效用值和糖尿病相關并發癥的效用降低值在95%置信區間的上限和下限之間變化。貼現率設定為3%和8%，治療時間設定為4年和6年，模型模擬時間設定為30年和50年，RCT中沒有報告的參數（如白細胞計數、腎小球濾過率、心率、血紅蛋白）在UKPDS-OM 2.1中默認值的±20%范圍內變動，詳見表2。

表2 敏感性分析參數

1.5 情境分析

由于司美格魯肽的價格可能會在2024 年醫保談判中進一步降低，為了評估司美格魯肽價格的變動對本次評價結果的影響，本研究使用二叉分析法，選擇評估序列的中點，將該中點值與目標值進行比較，從而確定ICER 是高于還是低于目標值；重復這個迭代過程直至司美格魯肽與其他藥物對比的ICER 在意愿支付閾值內，計算司美格魯肽為最經濟方案時的降價空間。

2 結果

2.1 K-M生存曲線

使用UKPDS-OM 2.1 模擬T2DM 患者每年的并發癥發生率和死亡率，得到糖尿病患者的全因死亡和因CVD 死亡的生存曲線（圖1）。從圖1 可知，在開始模擬的第1 年，接受不同GLP-1RAs 治療的患者生存率相同（均為100%），隨著模擬時間的增加，患者的全因死亡率或因CVD死亡率逐年上升。

圖1 使用5種GLP-1RAs的患者的K-M生存曲線

由圖1（A）全因死亡生存曲線可見，模擬至40年后，使用各個治療方案的患者的生存率均不到0.1，即40 年后只有不到10%的患者存活，而度拉糖肽的生存率始終高于其他GLP-1RAs。在模擬的第40年時，使用不同治療方案患者的總生存率從高到低排序分別為度拉糖肽（8.9%）、利司那肽（8.5%）、司美格魯肽（7.9%）、艾塞那肽（7.4%）和利拉魯肽（7.1%）。由圖1（B）因CVD 死亡的生存曲線可見，經過40年的模擬后，使用各個治療方案的患者的平均總生存率在0.6 附近，表明經過40 年的模擬，因CVD 死亡的患者占總死亡人數的40%；在模擬的第40年，不同治療方案的總生存率從高到低分別為司美格魯肽（62.8%）、度拉糖肽（62.6%）、利拉魯肽（60.7%）、利司那肽（60.6%）和艾塞那肽（59.8%）。

從生存曲線結果分析圖可知，5種GLP-1RAs比較，度拉糖肽在降低全因死亡風險方面優于其他GLP-1RAs，而司美格魯肽在降低CVD 死亡風險方面優于其他GLP-1RAs。

2.2 成本-效用分析結果

經過40 年的模擬，5 種方案的期望壽命、生存獲益和總成本見表3。各方案的成本-效用分析結果見表4。利拉魯肽對比司美格魯肽/利司那肽/艾塞那肽，司美格魯肽對比利司那肽這4個方案為絕對劣勢方案，即利拉魯肽和司美格魯肽相對上述方案成本更高而健康產出更少。利司那肽對比艾塞那肽的ICER為9 184.76美元/QALY，小于1倍人均GDP的閾值，為極具有經濟性的方案。度拉魯肽對比利拉魯肽的ICER 為15 419.01 美元/QALY，在1～3 倍人均GDP 的閾值之間，為具有經濟性的方案。度拉糖肽對比司美格魯肽的ICER 為55 110.11美元/QALY，大于3 倍人均GDP 的閾值，為不具有經濟性的方案。司美格魯肽對比艾塞那肽的ICER為34 024.96美元/QALY，在1～3倍人均GDP的閾值內，為具有經濟性的方案。度拉糖肽對比艾塞那肽的ICER為42 111.71美元/QALY，大于3 倍人均GDP 的閾值，為不具有經濟性的方案。通過以上成本-效用分析結果可知，5 種GLP-1RAs 的長期經濟性從優到劣分別為利司那肽、司美格魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽和利拉魯肽。

表3 成本和效用模擬結果

表4 成本-效用分析結果

2.3 敏感性分析結果

2.3.1 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結果顯示，不論模型輸入參數如何變化，除了度拉糖肽對比利拉魯肽、司美格魯肽對比艾塞那肽、艾塞那肽對比利司那肽這3組之外，其余7組對比的ICER均在1～3倍人均GDP內變化，基礎分析結果穩健，圖2 只展示上述3 組藥物的單因素敏感性分析結果。

圖2 單因素敏感性分析結果

由圖2可知，當大部分參數調整時，3組藥物對比的ICER均在1～3倍人均GDP內，但當貼現率改為3%時，度拉糖肽對比利拉魯肽的ICER 低于1 倍人均GDP；當貼現率調為8%、模擬時間調為30年、治療時間調為6年時，司美格魯肽對比艾塞那肽的ICER將會超過3倍人均GDP；當貼現率改為8%時，艾塞那肽對比利司那肽的ICER將超過1倍人均GDP?？梢?，貼現率的設定對基礎分析的結果存在影響，但大部分的參數調整都不會影響基礎分析的結果。因此，單因素敏感性的分析結果基本支持基礎分析結果。

2.3.2 概率敏感性分析

概率敏感性分析的結果見表5、圖3 和圖4。由表5可知，經過1 000次蒙特卡洛模擬后，度拉糖肽對比利司那肽、司美格魯肽對比利司那肽、利拉魯肽對比艾塞那肽/利司那肽具有經濟性的概率為0；度拉糖肽對比司美格魯肽/艾塞那肽、司美格魯肽對比艾塞那肽具有經濟性的可能性分別為1.6%、11.2%（圖3A、圖4）、77.5%（圖3B、圖4）；度拉糖肽對比利拉魯肽、司美格魯肽對比利拉魯肽、艾塞那肽對比利司那肽具有經濟性的可能性為100%。該結果與基礎分析結果一致，表明基礎分析結果穩健。

圖3 概率敏感性分析散點圖

圖4 成本-效果可接受曲線

表5 概率敏感性分析結果

2.4 情境分析結果

由上述分析可見，與利司那肽比，司美格魯肽是絕對劣勢方案。本研究使用二叉分析法預測了司美格魯肽價格變動對結果的影響，結果，當司美格魯肽的價格至少降低54.64%，降至369.21 元（2022－2023 年價格為813.96 元，規格為1.34 mg/mL，3 mL/支），其對比利司那肽的ICER 才能落在3 倍人均GDP 的閾值內，成為具有經濟性的方案。

3 討論

糖尿病給患者健康和生活質量均造成了較大影響，大多數患者最終會出現各種并發癥甚至死亡。本研究納入21 項RCT，共6 796 名T2DM 患者，結果顯示，使用UKPDS-OM 2.1 模擬40 年之后，5 種GLP-1RAs 的長期經濟性從優到劣分別為利司那肽、司美格魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽和利拉魯肽。單因素敏感性分析和概率敏感性分析表明基礎分析結果穩健。根據本次評價結果，利司那肽的經濟性排名第一、司美格魯肽排名第二。情境分析結果表明，司美格魯肽需要降價54.64%，其對比利司那肽的ICER 才能落在3 倍人均GDP 閾值下，逆轉本次評估結果，成為具有經濟性的方案。生存曲線表明，在5種GLP-1RAs方案的比較中，司美格魯肽在降低CVD 死亡風險和度拉糖肽在降低全因死亡的風險上是優于其他的GLP-1RAs 的，與之前發表的薈萃分析結果一致[12]。利司那肽較司美格魯肽可獲得更多的效用（11.87 QALYs vs 11.83 QALYs），卻花費更少的成本（28 845.27 美元 vs 31 310.48 美元），具有絕對經濟性優勢。但由于本研究利司那肽組納入患者的糖尿病病程在6.00～6.78 年之間，而司美格魯肽組患者的病程在7.30～9.00 年之間，其病程長短必然會對其效用和成本造成影響。利司那肽需每天注射1次，而司美格魯肽為周制劑，從依從性方面考慮，司美格魯肽可能會有更多的患者接受。此外，司美格魯肽在降低體重方面顯著優于利司那肽（平均體重降低5.99 kg vs 1.66 kg），而利司那肽對心血管疾病的影響結局為中性。所以，臨床在選擇時，需綜合其他的因素（如依從性、心血管獲益、減輕體重、治療時長等），權衡利弊之后再作決策。

本研究有一定的局限性。首先，各RCT 時間跨度大，納入研究的人群大部分是白種人，人種分布不均勻，且UKPDS-OM 2.1主要是基于白種人、非洲加勒比人和亞洲印第安人的數據構建的，因此，本研究結果應用于我國患者時，還需要進一步討論。其次，本研究只考慮了直接成本，并未考慮其他費用（例如護理費用、非醫療費用等），且使用當前的短期數據來模擬長期結果可能會與實際情況有所偏差。

綜上所述，本研究從中國醫療體系角度出發，使用UKPDS-OM 2.1 對5 種GLP-1RAs 治療經二甲雙胍治療后血糖控制不佳的T2DM的經濟性進行了評價，與艾塞那肽、度拉糖肽和利拉魯肽比較，利司那肽和司美格魯肽可獲得較多健康產出，長期經濟性較好。