三聯方案防治中高度致吐風險化療藥物致急性惡心嘔吐療效的網狀Meta分析 Δ

張 田，李 婷，張亞同，王 洋，金鵬飛 [北京醫院藥學部/國家老年醫學中心/中國醫學科學院老年醫學研究院/北京市藥物臨床風險與個體化應用評價重點實驗室（北京醫院），北京 100730]

化療藥物導致的惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是腫瘤治療過程中最常見的不良反應之一，嚴重影響患者的食欲或進食過程。CINV可引起患者代謝異常，加重其營養不良，最終影響患者的生存質量、用藥依從性及預后[1]。因此，有效地預防和治療CINV 是腫瘤治療順利進行的保障。目前，臨床常用的止吐藥物按其作用機制分為5-羥色胺3（5-hydroxytryptamine 3，5-HT3）受體拮抗劑、神經激肽-1（neurokinin-1，NK-1）受體拮抗劑和糖皮質激素等?！吨袊[瘤藥物治療相關惡心嘔吐防治專家共識（2022年版）》推薦，在高度致吐風險化療藥物使用前，可采用5-HT3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑和地塞米松聯用方案（以下簡稱“三聯方案”）來預防CINV（2A，Ⅰ類證據），對于既往治療失敗的中度CINV 的預防也應使用三聯方案[1]。目前，雖然已有臨床試驗評價了三聯方案的治療效果，但未對其進行整體評估和優劣分析。網狀Meta分析可通過間接比較得到任意兩種治療方案的優劣結果，同時對不同干預措施進行排序，對指導臨床醫師開展用藥具有一定意義。本研究采用網狀Meta分析的方法評價了不同三聯方案防治中高度致吐風險化療藥物致急性CINV的療效，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。語種為中、英文。

1.1.2 研究對象本研究納入的患者均經病理組織學或細胞學檢查確診為惡性腫瘤，腫瘤類型不限。

1.1.3 干預措施

觀察組患者的干預措施均為不同的三聯方案，對照組患者的干預措施均為不同的三聯方案或5-HT3受體拮抗劑聯用地塞米松（以下簡稱“二聯方案”）。5-HT3受體拮抗劑包括昂丹司瓊、格拉司瓊等；NK-1受體拮抗劑包括阿瑞匹坦、福沙匹坦等。

1.1.4 結局指標

本研究的結局指標包括：急性惡心控制率、急性嘔吐控制率和急性CINV控制率。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）正在進行或尚未發布研究結果的文獻；（2）缺少結局指標、研究數據不全或無法獲取原文的文獻；（3）重復發表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國期刊全文數據庫、萬方數據。中文檢索詞為“惡心”“嘔吐”“5-HT3受體拮抗劑”“昂丹司瓊”“格拉司瓊”“托烷司瓊”“帕洛諾司瓊”“雷莫司瓊”“NK-1 受體拮抗劑”“阿瑞匹坦”“福沙匹坦”“奈妥匹坦”“卡索匹坦”“羅拉匹坦”“止吐方案”；英文檢索詞為“nausea”“vomiting”“5-HT3receptor antagonists”“ondansetron”“granisetron”“tropisetron”“palonosetron” “ramosetron”“neurokinin-1 inhibitors”“aprepitant”“fosaprepitant”“netupitant”“casopitant”“rolapitant”“antiemetic regimens”。檢索時間為建庫起至2023年5月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 位研究者獨立完成，排除明顯不符合納入標準的研究并交叉核對，如有分歧，請第3 位研究者共同商議。提取資料包括第一作者、發表年份、國家、化療強度、干預措施、結局指標等。

1.4 納入文獻質量評價

按照Cochrane 系統評價員手冊5.1.0推薦的風險評價工具進行質量評價，具體包括：隨機分配方法、分配隱藏、盲法實施、結局數據完整性、選擇性報告結果、偏倚來源，每項分為“低風險”“高風險”“不清楚”[2]。

1.5 統計學分析

利用Stata 16.0 軟件進行網狀Meta 分析，并繪制證據關系圖。數據以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示。采用I2檢驗分析統計學異質性，若P＞0.10，I2≤50%，采用固定效應模型；反之，采用隨機效應模型。當存在閉環時，通過節點劈裂法檢驗是否存在不一致性，P＞0.05為一致性良好，采用一致性模型分析；反之，采用不一致性模型分析。根據累積排序曲線下面積（surface under cumulative ranking curve，SUCRA）對療效優劣進行排序，SUCRA越大，表示療效越好[3]。采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選結果和納入研究基本特征

初檢獲得相關文獻11 909 篇，經閱讀題目、摘要及全文后，最終納入59篇文獻[4―62]，共計23 418例患者；共涉及15 種干預措施，分別為阿瑞匹坦+格拉司瓊+地塞米松（AGD）、阿瑞匹坦+昂丹司瓊+地塞米松（AOD）、阿瑞匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松（APD）、阿瑞匹坦+托烷司瓊+地塞米松（ATD）、福沙匹坦+格拉司瓊+地塞米松（FGD）、奈妥匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松（NPD）、羅拉匹坦+格拉司瓊+地塞米松（UGD）、卡索匹坦+昂丹司瓊+地塞米松（KOD）、阿瑞匹坦+雷莫司瓊+地塞米松（AMD）、福沙匹坦+昂丹司瓊+地塞米松（FOD）、福沙匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松（FPD）、格拉司瓊+地塞米松（GD）、托烷司瓊+地塞米松（TD）、帕洛諾司瓊+地塞米松（PD）、昂丹司瓊+地塞米松（OD）。結果見圖1、表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻質量評價結果

所有研究均為RCT[4―62]。42項研究描述了隨機分配方法[5―6，8，10―12，15―16，18，21―42，44―45，47―53，55，62]；37 項研究描述了分配隱藏[5―6，8，10―12，15，18，21―24，26―27，29―34，36―42，44―45，47―53，62]；35 項研究描述了研究對象實施盲法和結果評估盲法[5―6，8，10―12，15，18，21―24，26―27，29―34，36―40，42，44―45，47―52，62]；51 項研究結局數據完整[4―8，10―13，15―24，26―27，29―34，36―42，44―55，57―60，62]；所有研究均未選擇性報告結果，均無明顯發表偏倚（圖略）。

2.3 網狀Meta分析結果

2.3.1 各結局指標的證據關系圖

59項研究均為雙臂研究，結果見圖2（以急性CINV控制率為例，圖中直線表示進行直接比較的RCT，線段粗細表示直接比較的研究數，圓點表示干預措施，圓點大小表示實施該干預措施的樣本量）。異質性檢驗結果顯示，各研究結果無統計學異質性；一致性檢驗結果表明，各研究間一致性良好。

圖2 急性CINV控制率的證據關系圖

2.3.2 急性CINV控制率

49 項研究報道了急性CINV 控制率[4―52]，涉及15 種干預措施。結果顯示，使用三聯方案患者的急性CINV控制率大多顯著高于使用二聯方案患者（P＜0.05）；使用FPD 患者的急性CINV 控制率顯著高于使用UGD、NPD、KOD、FOD、ATD、APD、AOD 和AGD 患者（P＜0.05）；使用FGD 患者的急性CINV 控制率顯著高于UGD、NPD、KOD、ATD、APD、AOD 和AGD 患者（P＜0.05）。結果見圖3。

a：P＜0.05。圖3 急性CINV控制率的網狀Meta分析結果

2.3.3 急性嘔吐控制率

37項研究報道了急性嘔吐控制率[26―62]，涉及12種干預措施。結果顯示，使用FPD患者的急性嘔吐控制率顯著高于使用NPD、KOD、FOD、AOD 和AGD 患者（P＜0.05）。結果見圖4。

2.3.4 急性惡心控制率

23項研究報道了急性惡心控制率[37―59]，涉及12種干預措施。結果顯示，使用FPD患者的急性惡心控制率顯著高于使用NPD、KOD、AOD 和AGD 患者（P＜0.05）。結果見圖4。

a：P＜0.05；灰色：急性嘔吐控制率；綠色：急性惡心控制率。圖4 急性嘔吐控制率和急性惡心控制率的網狀Meta分析結果

2.3.5 不同干預措施的網狀Meta分析排序結果

急性CINV 控制率的SUCRA 由高到低排序依次為FPD（98.6%）、FGD（91.6%）、AMD（75.3%）、AGD（74.7%）、APD（65.9%）、UGD（60.3%）、FOD（58.3%）、AOD（55.1%）、KOD（49.6%）、NPD（46.8%）、GD（30.7%）、PD（25.6%）、OD（16.0%）、ATD（11.0%）、TD（0.7%）；急性嘔吐控制率排序依次為FPD（96.1%）、FGD（89.9%）、APD（80.1%）、UGD（61.3%）、AGD（58.4%）、AOD（50.2%）、FOD（48.1%）、KOD（37.2%）、NPD（36.8%）、GD（27.7%）、PD（9.4%）、OD（4.8%）；急性惡心控制率排序依次為FPD（93.6%）、APD（84.6%）、FGD（74.2%）、UGD（56.8%）、GD（56.0%）、FOD（51.6%）、NPD（42.6%）、AGD（41.7%）、PD（41.0%）、KOD（30.0%）、AOD（21.9%）、OD（5.9%）。結果表明，在帕洛諾司瓊/格拉司瓊+地塞米松的基礎上聯合福沙匹坦的效果更佳。

2.4 發表偏倚分析

對各指標繪制倒漏斗圖。結果顯示，各研究散點均在倒漏斗圖范圍內，基本對稱，提示本研究存在發表偏倚的可能性較?。▓D略）。

3 討論

國家癌癥中心公布的報告顯示，2015年我國新發惡性腫瘤約392.9萬例，死亡約233.8萬例[1]。目前，化療仍是各種惡性腫瘤的主要治療手段，而化療引起的CINV是最常見的不良反應之一。由于化療周期較長，長期反復發生CINV 會降低患者的依從性和生存質量，從而影響治療效果和預后。在我國，CINV的防治以5-HT3受體拮抗劑聯合地塞米松為主，但仍有30%患者的CINV 未得到有效控制[1]?！吨袊[瘤藥物治療相關惡心嘔吐防治專家共識（2022 年版）》[1]建議首選三聯方案防治由高度致吐風險化療藥物所致的急性CINV。

本研究結果顯示，在急性CINV控制率方面，以FPD最優，其次為FGD和AMD。在急性嘔吐控制率方面，以FPD 最優，其次為FGD 和APD。在急性惡心控制率方面，以FPD 最優，其次為APD 和FGD。這提示，中高度致吐風險化療藥物所致的CINV 中，FPD 為最優治療方案。循證證據表明，帕洛諾司瓊用于預防急性CINV 的療效優于第一代5-HT3受體拮抗劑，這可能與其具有更強的親和力及更長的半衰期（40 h）密切相關[63]。福沙匹坦和阿瑞匹坦均為NK-1 受體拮抗劑，福沙匹坦是口服制劑阿瑞匹坦的前體藥物，注射后在體內經代謝迅速轉化為阿瑞匹坦，二者療效相似。

既往雖有Meta分析對不同化療止吐方案進行評價，但存在納入干預措施單一，研究數量較少，導致臨床指導價值較低等不足。與既往Meta分析相比，本研究檢索更充分，納入的干預措施更全面。但本研究也存在不足之處：（1）不同三聯方案頭對頭比較的研究數量較少，多通過間接比較進行效應量合并；（2）不同研究對結局事件的判斷標準可能存在差異，無法對每個研究進行基于個體化水平的分析，導致結果可能存在一定偏倚。

綜上所述，FPD較其他三聯方案和二聯方案防治中高度致吐風險化療藥物所致的急性CINV療效最好。