基于脂質腎毒性學說探析慢性腎臟病“濕邪內蘊”的現代生物學機制及“從濕論治”的潛在靶點*

吳愛君,程 冉,曾艷秋,黎 創,3,黃麗華,3,王曉婉,3,胡天祥,陸智昇,黃清明,毛 煒,3,徐 鵬,3△,田瑞敏,3△

( 1. 省部共建中醫濕證國家重點實驗室/廣州中醫藥大學第二附屬醫院,廣州 510120;2. 廣州中醫藥大學第二臨床醫學院,廣州 510405;3. 廣東省中醫藥科學院,廣州 510006;4. 佛山市中醫院,廣東佛山 528000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)是由多種不同原因引起腎臟結構損傷和功能障礙的一種臨床綜合征。CKD是臨床常見且最具代表性的慢性病之一,具有發病率高、知曉率低、并發癥多、醫療費用高等特點[1]。據統計,全球約10%的成年人受到某種形式CKD的影響,每年導致120萬人死亡[2];在我國CKD的患病率為10.8%,約1.19億成年人患有CKD[3]。CKD已成為全球公共衛生的重要問題,給家庭和社會帶來沉重的經濟壓力。西醫常應用激素、免疫抑制劑等藥物延緩CKD的進展,但長期使用具有較大的不良反應。中醫根據整體觀念辨證論治CKD具有獨特的優勢,“濕邪內蘊”是CKD發生發展的重要因素,“從濕論治”CKD也取得了較好的臨床療效[4-6]。CKD患者中血脂異常的發生率為30%～60%[7],除了顯性血脂變化,最新研究表明,CKD病程中均存在脂代謝紊亂[8],尤其是載脂蛋白和脂肪酸的代謝改變[9],且此脂代謝紊亂特征作為“脂質腎毒性”學說的重要內容,已被證實是導致CKD病情進展的重要致病因素[10];而脂代謝與濕邪在CKD中的致病性具有較高的相似性,因此,脂代謝紊亂可看作是CKD中濕邪的重要微觀表現,調節脂代謝紊亂可能正是CKD“從濕論治”的靶點所在。本文基于脂質腎毒性學說探析CKD中“濕邪內蘊”的現代生物學機制,并從調控脂代謝角度解析CKD“從濕論治”的潛在靶點,以期為中醫治療CKD提供更充分的理論依據。

1 CKD“濕邪內蘊”的中醫理論基礎與“從濕論治”的臨證思路

1.1 濕邪內蘊,貫穿始終

中醫學中無CKD的病名,但可根據其臨床癥狀特點將其歸屬于“水腫”“尿濁”“虛勞”“腰痛”“腎風”“關格”“溺毒”等。CKD屬于本虛標實之證,臨床上以虛實夾雜者多見。本虛多見脾腎虧虛,尤以腎虛為要,標實則多為濕瘀濁毒,病情復雜,病機多變,病程遷延[11]。其中濕邪作為最常見的實邪,既是病理產物,又可作為致病因素,以水濕、風濕、濕熱、濕濁、痰濕、濕瘀、濕毒等不同形式貫穿于CKD整個病程之中[12-14]。

《素問·水熱穴論篇》言“腎者胃之關也,關閉不利……故聚水而從其類也。上下溢于皮膚,故為胕腫。胕腫者,聚水而生病也”[15]108;水腫不瘳進展則發為腎風,《素問·評熱病論篇》載“有病腎風者,面胕龐然壅,害于言”[15]63;水腫、腎風日久,因虛成實,濕瘀阻絡,而為腰痛,《中藏經》載“腎風之狀,但踞坐而腰腳重痛也”[16];濕瘀化毒,留滯體內,發為溺毒,《重訂廣溫熱論》載“溺毒……頭痛而暈,視力曚眬,耳鳴耳聾,惡心嘔吐,呼吸帶有溺臭,間或猝發癲癇狀,舌苔起腐,間有黑點”[17]。因此,水濕、風濕主要見于CKD早中期,以肢體浮腫、頭身困重、舌淡苔白或白膩、脈沉細為主要辨證要點;濕濁、痰濕常見于CKD中期或后期,臨床癥見頭暈頭痛、胸悶心慌、脘腹痞滿等;濕熱證常由水濕、濕濁之邪蘊久化熱而成,或因使用激素等陽剛之藥從陽化熱而成,以面浮肢腫、口干口渴、小便黃赤、舌紅苔黃膩、脈濡數或滑數為主要辨證特征;濕毒、濕瘀為濕氣郁積日久而成毒、瘀,常見于CKD中晚期,此時虛、濕、熱、瘀交織成毒,臨床常見全身浮腫、面色黧黑、胃脘痞悶、惡心嘔吐、口臭或有尿味、舌質紫有瘀斑等[18]。如此可見,濕邪內蘊,貫穿于CKD疾病始終,前可進一步損傷正氣,后可化瘀成毒促進CKD進展。

1.2 從濕論治,截斷病程

“濕邪”可貫穿于CKD的整個病程,且易與水、風、熱、痰、瘀、濁、毒等膠著,導致疾病纏綿難愈,故“從濕論治”在CKD的治療中具有重要臨床意義,且在辨證論治時要根據疾病的不同階段及濕邪的不同類型斟酌施治。水濕證應以祛濕利水為主要治法;風濕擾腎時當祛風勝濕;CKD證見濕濁為主時,在治療上以補脾益腎、化濕泄濁為法;濕熱時應注意補脾益腎、清利濕熱;濕毒、濕瘀時在治法上以補益脾腎、滲濕泄濁、清熱解毒、活血化瘀為主。

眾多醫家學者對CKD“從濕論治”也頗具見解和臨證體會。余承惠教授認為濕邪蘊腎是CKD的關鍵病理基礎,濕邪易兼風、熱、痰、瘀、濁致病,造成CKD遷延進展[5]。任艷蕓等[6]根據“濕阻腎絡”的病機,認為CKD的辨治離不開濕邪,應以“治濕以通絡”為核心治則。付春梅等[19]認為濕濁是CKD主要的標實之邪,廣泛存在于CKD病程中,在治療時應以治濕化濁、宣暢氣機為基本治法,達到“化濕濁即所以護腎元”之目的。馬鋮等[20]認為CKD治療的關鍵環節是祛除濕邪、通利氣機。李建明教授則認為CKD的治法以補益脾腎、祛濕化濁為主,并需根據濕邪所在部位不同靈活遣方用藥[21]。戴希文教授認為清利濕熱始終貫穿于CKD的治療中[22]。綜上所述,“從濕論治”可作為CKD治療的大法,但在施治時要根據具體的辨證特點,配合或清宣,或通絡,或化瘀,或泄濁等,同時兼顧補益腎氣,使濕有去路,氣機得以運行,正氣得復,截斷病程進展。

2 CKD與脂質腎毒性學說

2.1 CKD中存在脂代謝紊亂

CKD患者中血脂異常發生率為30%～60%[7],主要表現為甘油三酯、極低密度脂蛋白和氧化型低密度脂蛋白的增加以及高密度脂蛋白的減少和脂蛋白組成成分的變化[23]。除了顯性血脂變化,最新研究表明,CKD病程中均存在明顯的脂代謝紊亂,包括脂蛋白、類內脂質的伸長、飽和、合成和脂解的變化等[8-9]。脂質組學分析顯示,CKD5期相比早期患者,其飽和C16-C20游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)和長多不飽和復合脂水平較高,而從CKD2期到CKD5期中長中酰肉堿比率逐漸降低,提示β-氧化和線粒體功能障礙[24];與健康人相比,CKD患者血液透析前的血清FFA、飽和FFA、二十烷類化合物、溶血磷脂酰乙醇胺及溶血磷脂酰肌醇水平均顯著升高[25]。CKD大鼠的多不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸、8,9-環氧二十碳三烯酸和二十二碳六烯酸水平顯著低于正常大鼠[26]。CKD大鼠中的脂肪酸氧化、c-亞麻酸和亞油酸代謝呈現顯著異常;此外,Logistic回歸分析提示,二十四烷酸、二十二碳三烯酸、PC(18:3/14:1)和L-天冬氨酸、二十四碳三烯酸、二十二碳三烯酸可作為CKD的新型生物標志物[27]。與正常組對比,CKD大鼠中的12種脂類,尤其是二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸(22n-3)、10,11-二氫-12R-羥基-白三烯C4、3-羥基十二烷基肉堿、二十碳五烯酸、次酸和3-羥基十五烷酸等脂類與肌酐清除率呈顯著線性相關[28]。膽固醇重新分布也是CKD中脂代謝紊亂的重要特征[29]。在CKD病理狀態下,膽固醇發生重新分布,血循環中的膽固醇被轉移到外周,導致腎臟中出現脂質沉積,可以分布在腎臟系膜細胞、足細胞和近端小管上皮細胞等多種腎臟固有細胞中[30]。

2.2 脂質腎毒性學說闡釋脂代謝紊亂加重腎臟損傷的內在機制

1982年Moorhead等[31]首次提出“脂質腎毒性”假說,認為CKD腎小球基底膜通透性增加引起脂蛋白酶激活物丟失,導致脂代謝紊亂,而脂代謝紊亂進一步加重腎小球、腎小管損傷?！爸|腎毒性”學說得到了大量臨床及實驗研究的驗證。臨床研究表明,血脂升高是CKD進展甚至腎衰竭的獨立危險因素[32-33],血脂異常與腎臟替代療法和CKD快速進展獨立相關[34],血清甘油三酯與估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的下降以及CKD的發生和進展具有顯著相關性[35-36]?；A研究證實,在5/6腎切除所致的CKD大鼠模型中,氧化脂質或脂蛋白流入導致清道夫受體CD36表達上調,進而引起脂肪酸內流增加及脂肪酸氧化途徑的下調,脂質分解代謝減少,最終導致殘腎脂質積聚,促進了動脈粥樣硬化、腎小球硬化及腎小管間質損傷[30];氧化脂質還可以通過激活核因子(nuclear factor, NF)-κB途徑損害多不飽和脂肪酸的代謝,導致腎臟纖維化[26]。

除了顯性血脂異常促進CKD進展外,脂肪酸代謝異常同樣具有致病性,其機制主要涉及氧化應激[37]、內質網應激[38]、代謝重編程重塑腎臟固有細胞或免疫細胞[39-41]、炎癥反應[42]等。CKD中血漿飽和C16或C20FFAs升高和FFA代謝紊亂是脂毒性的重要原因[43],脂肪酸的β-氧化受損會導致有毒脂肪在細胞內積累,造成惡性循環,進一步導致細胞功能障礙和死亡,從而加重CKD進展[24]。受損的脂肪酸代謝還可誘導細胞死亡和炎癥,促進CKD的慢性進展[44]。

3 脂代謝紊亂可看作濕邪的微觀表現

3.1 膏脂冗余,聚而生濕

血脂水平升高、脂代謝紊亂與“濕”呈高度相關性?！抖Y記·內則》載“脂膏以膏之”“膏者,脂也。凝者為脂,釋者為膏”[45],認為脂、膏為同源而異物,是精微物質的不同狀態?！鹅`樞·衛氣失?！份d“人有脂,有膏,有肉”[46]131?！鹅`樞·五癃津液別》載“五谷之津液,和合而為膏者,內滲于骨空,補益腦髓,而下流于陰股”[46]92。說明膏脂來源于水谷化生之津液,隨血運行敷布全身,濡養滋潤五臟六腑、肌膚腠理、四肢百骸,維持人體正常的生命活動。觀其來源及生理特點,膏脂代謝與現代醫學的脂質代謝在內涵上具有高度一致性,不僅包括宏觀的脂肪,還應包含血液中脂類代謝等微觀的精微物質。膏脂由津液化生,諸因所致臟腑功能失調皆可影響體內津液正常代謝,津液運行壅塞,聚而成濕成痰,導致脂代謝紊亂甚至出現高脂血癥。中醫認為高脂血癥歸屬于痰濕、濕濁的范疇[47]?！洞娲纨S醫話》言“痰屬濕,為津液之所化,蓋行則為液,聚則為痰”[48]?！杜R證指南醫案》載“一切諸痰初起皆由濕而生”[49]。濕與痰屬于同源而異物,濕邪日久可以進一步變化為痰,二者均屬于陰邪[50]。此外,動物實驗常使用高脂飼料喂養大鼠構建內濕模型[51],由此可見,脂代謝紊亂與“濕”密切相關。

3.2 CKD“濕邪”與現代醫學的脂代謝紊亂的特點相類似

現代醫學認為脂代謝紊亂致病具有隱匿性、漸進性和全身性的特點,而中醫學中濕邪致病初期可無明顯癥狀,發病隱蔽,濕邪彌漫全身,無處不到,且濕邪致病不易速去,逐漸加重疾病[52]。血脂異常使血流動力學發生異常,導致血液呈高黏、高凝狀態,這種血流動力學異常的狀態可認為是濕瘀或血瘀的生化基礎[53]。相通于濕邪具有重濁黏膩的特點,在體內易阻礙氣血運行,最終形成濕瘀或血瘀。

CKD中脂代謝紊亂的形成與各種先天或后天及環境因素密切相關,脂代謝紊亂既是CKD的結果,又是CKD進一步加重的因素,這與濕邪既是疾病的病理產物又是致病因素觀念相一致,中醫認為濕邪是由于臟腑功能失調,尤其是腎臟功能異常,導致機體水液代謝異常所產生的病理產物,同時濕邪又是致病因素,其不僅可以損傷正氣,使正氣更虛,亦可以進一步阻礙氣血的運行,導致有形實邪瘀血的形成,從而加重CKD進展?！澳I為先天之本”,強調腎促進人體生長發育及生殖機能,是臟腑盛衰的根本;腎功能失調則水液代謝失常,水液聚而成濕,這與現代醫學認為腎臟本身病變引起脂代謝紊亂相符。CKD中脂代謝紊亂往往發病隱匿,不易察覺,需要借助生化輔助檢查或分析質譜才能發現脂質代謝異常,這一特點類似于CKD中濕邪在初期無明顯自覺癥狀。此外,CKD中治療脂代謝紊亂時不但需要針對脂代謝本身進行調節,還需要綜合施治,類似于CKD中濕邪的治療,不但要治濕,還需要根據濕邪的特征靈活配合或清宣,或通絡,或化瘀,或泄濁等藥物的使用。CKD中的脂代謝紊亂具有脂質腎毒性,具有腎臟區域損傷性,類似于CKD中濕邪重濁趨下,濕為陰邪,易傷人正氣,腎居下位,易受濕邪的侵害。

從現代生物學機制來看,濕邪易裹挾他邪合而致病,與脂代謝紊亂的作用機制亦密切相關。例如,“水濕”多與水液潴留密切相關[54],而脂代謝紊亂可通過影響水通道蛋白進而影響機體水液代謝[55];“風濕”常表現為免疫失衡[56],而脂代謝重編程可以重塑免疫細胞,影響其增殖、分化乃至效應功能[57-58];“濕熱”與炎癥狀態高度相關[59];“痰濕”與血脂升高密切相關[47],是脂代謝紊亂累積至一定程度的表現。

4 調控脂代謝是中醫“從濕論治”CKD的潛在靶點

多種方劑和中藥“從濕論治”CKD取得不錯的臨床療效,其機制與調控脂代謝密切相關。尿毒清顆粒是臨床常用于治療CKD中晚期的中成藥制劑,具有健脾利濕、通腑泄濁的功效,研究發現尿毒清顆?？赏ㄟ^調節脂代謝對CKD大鼠發揮治療作用[60];具有清熱化濕作用的清腎顆粒能夠改善脂代謝、微炎癥狀態從而促進CKD患者腎功能的恢復[61];海昆腎喜膠囊具有化濁排毒功效,可以調節脂質代謝紊亂改善CKD患者的腎功能[62];具有祛風除濕、益氣健脾功效的防己黃芪湯能有效改善腎病綜合征的低蛋白血癥和脂代謝異常,保護腎臟足細胞[63];溫陽利水祛濕經典湯劑真武湯則通過上調PPARγ,降低血漿中低密度脂蛋白、總膽固醇和甘油三酯水平,提高高密度脂蛋白膽固醇含量,改善腎功能和高脂血癥狀態,減輕腎臟足細胞損傷[64];具有健脾利水除飲功效的澤瀉湯能緩解大鼠的高血脂狀態,減輕腎性高血壓復合高脂血癥所致的腎小球動脈硬化[65]。

CKD中常用于治濕的中藥也被報道具有調節脂代謝的作用。祛風除濕藥物雷公藤的提取物雷公藤多苷可以顯著改善腎病綜合征患者的高脂血癥[66]。大黃具有清熱利濕、通腑泄濁之功效,可通過降低血漿中apoB濃度、apoB/apoA的比值、甘油三酯濃度、膽固醇濃度來調整脂質代謝,通過改善腎小球硬化和腎功能從而治療CKD[67-68];清熱燥濕藥黃連中的有效成分黃連素能上調低密度脂蛋白受體及PPARα受體表達降低大鼠血清中膽固醇、甘油三酯的含量[69];清熱利尿、滲濕通淋藥物車前子可以調節脂肪酸代謝和炎癥的基因表達降低高脂小鼠的血脂[70]。利水滲濕藥物茯苓可顯著改善高脂血癥和相關的脂代謝異常[71];豬苓通過調節腎內脂酰代謝物來預防腎纖維化發揮其腎臟保護作用[27];澤瀉可以通過下調炎癥反應和調節脂代謝來減輕CKD大鼠的腎臟纖維化[26]。

5 結語

我國CKD人群基數巨大,且隨著社會人口老齡化及高血壓、糖尿病、肥胖、高尿酸等基礎疾病的增加,CKD的患病率呈不斷上升趨勢,若不及時治療,將發展為終末期腎病,最終只能通過透析進行替代治療,給醫療帶來龐大的支出。自從“脂質腎毒性”學說提出后,越來越多研究證明脂代謝紊亂不僅是CKD的主要癥狀,而且會進一步損傷腎臟,促進CKD的進展,造成惡性循環。中醫藥作為中華文明的瑰寶,在保障國民健康中發揮了重要作用,中醫辨證觀指導下“從濕論治”CKD取得了較好的療效。筆者通過對“脂代謝”與“濕”的特點進行梳理,認為脂代謝紊亂可看作是CKD中濕邪的重要微觀表現,而臨床及實驗研究也發現,“從濕論治”的方藥具有改善CKD患者腎功能并延緩病情進展的功能,其機制與調節脂代謝密切相關。因此,本文從現代醫學角度闡明“濕邪內蘊”與脂代謝紊亂、“從濕論治”與脂代謝調控之間的關系,試圖闡明其內在機制,為各種治濕方藥的臨床運用找到更充分的理論依據,也為治療CKD提供新的思路。