清熱類中成藥治療新型冠狀病毒感染有效性及安全性的網狀Meta分析

楊洋,陳竹,劉志偉,杜麗,高倩倩,王文洲,冷家會,舒闖闖,袁發旺

新型冠狀病毒感染是指由β屬冠狀病毒所引發急性呼吸道傳染性疾病[1-2]。臨床上治療新型冠狀病毒感染主要使用抗病毒藥物、單克隆抗體藥物及免疫調節藥物,由于病毒變異快速,目前缺乏特效藥[3]。中醫藥治療疫病歷史悠久,通過辨證論治發揮整體治療的優勢,能夠調節機體免疫力,改善臨床癥狀,延緩病情發展,降低不良反應發生率,抵抗病原體侵襲,促進機體恢復,達到治愈和修復的雙重效果[4]。該病傳染力強,對全人類健康和世界經濟產生嚴重影響[5]。近年來,大量的隨機對照試驗證明,與單純應用常規西藥治療相比,西藥與中成藥聯用有利于提高臨床療效,促進患者恢復[6-11]。本研究基于網狀Meta分析方法,比較4種中成藥治療新型冠狀病毒感染的療效,以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準:(1)研究對象為新型冠狀病毒感染患者。(2)中成藥治療新型冠狀病毒感染的臨床隨機對照試驗,限中文和英文文獻。(3)干預措施:對照組使用常規西藥治療,研究組在對照組基礎上聯合中成藥治療。對照組及研究組西藥劑量、劑型及給藥方式不限,藥用成分一致者歸為同一藥品并統一命名,如將“痰熱清注射液”“痰熱清顆?！苯y一為“痰熱清制劑”。排除標準:非臨床隨機對照試驗(如綜述、動物實驗、理論經驗、指南等)的研究;不符合的結局指標或無法提取有效數據的研究;重復發表的研究。

1.2 文獻檢索 檢索時間為2019年1月1日—2022年9月1日。中文文獻通過中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(萬方數據)、維普網數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻服務系統(Sinomed)進行檢索。英文文獻通過PubMed、Embase進行檢索。中文檢索主題詞包括“新型冠狀病毒感染”“新冠肺炎”“新型冠狀病毒肺炎”“新冠”“痰熱清”“血必凈”“疏風解毒”“連花清瘟”。英文檢索主題詞包括“Xuebijing”“Tanreqing”“Lianhua Qingwen”“Shufeng Jiedu”“COVID-19”。

1.3 文獻篩選及數據提取管理 由2名研究者根據納入和排除標準獨立進行文獻篩選和數據提取,交叉核對結果。如遇分歧,交由第3名研究者共同參與討論決定。運用NoteExpress和Excel軟件進行文獻管理和資料數據的提取,主要包括納入文獻的基本特征、干預措施及結局指標。其中主要結局指標為臨床總有效率,次要結局指標為CT好轉率、退熱時間、咳嗽消失時間、乏力消失時間、淋巴細胞計數、白細胞計數及不良反應。

1.4 文獻質量評價 文獻質量評價依據Cochrane 5.4.0系統評價手冊,從隨機方法、分配隱藏、受試者及研究人員盲法、結局評估者盲法、數據結果完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚7個方面,從“low”(低度偏倚)“high”(高度偏倚)“unclear”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)3個層次進行文獻質量評價。

1.5 統計學方法 總有效率和CT好轉率為二分類變量,采用比值比(OR)及其95%可信區間(CI)作為效應分析統計量,將納入研究中描述為“痊愈”“顯效”“有效”等合并為“有效”,其他描述合并為無效。其余結局指標皆為連續型變量,采用均數差(SMD)作為效應分析統計量,計算出效應值及其95%CI。使用RevMan 5.4軟件進行傳統Meta分析及文獻質量評估,異質性檢驗通過I2判定,若研究結果間無異質性(P>0.10,I2<50%),采用固定效應模型進行傳統Meta分析; 若各研究結果間存在異質性(P≤0.10,I2≥50%),則進一步分析異質性來源,使用敏感性分析或亞組分析,不能降低異質性時,則放棄對效應值的合并,做描述性分析。運用Addis進行網狀Meta分析,運用Stata 17.0軟件繪制網絡證據圖、累積排序概率曲線下面積(SUCRA)圖及網狀Meta分析聯賽表。

2 結 果

2.1 文獻檢索 初步檢索得到文獻1 244篇,經逐層篩選,最終納入文獻24篇[12-35],文獻篩選流程見圖1。均為臨床雙臂試驗,總樣本量2 496例(研究組1 256例,對照組1 240例),納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 方法學質量評價 10篇文獻[12,15-18,20-23,31]報道具體隨機方法,分別為隨機數字表法[12,15-18,21,23,31]和計算機簡單隨機[20,22],屬于低風險;1篇文獻[24]僅提及隨機,屬于風險不清楚;余文獻均未使用隨機分組,屬于高風險;僅1篇文獻[20]使用盲法,屬于低風險。12篇文獻[12,14,16-19,22-23,27-28,31-32]未使用盲法,屬于高風險;1篇文獻[21]報道退出情況,結局數據完整性屬于高風險;余研究未報道隨機隱藏、盲法、退出及失訪情況,屬于風險不清楚;所有研究報道基線基本一致。文獻方法質量學評價見圖2。

圖2 Cochrance偏倚風險評估表

2.3 總有效率

2.3.1 網絡證據圖:13篇文獻[13,16-19,22-25,27,32-34]報道了總有效率,共涉及4種中成藥,總樣本量1 565例(研究組781例,對照組784例)。網絡關系以單純常規西藥治療為中心,均為雙臂試驗研究,無閉合環形成。其中,連花清瘟制劑+常規西藥治療的研究樣本量最大(n=817),其研究數量也最多(n=5)。網絡證據圖見圖3。

注:SFJD.疏風解毒制劑;TRQ.痰熱清制劑;XBJ.血必凈;LHQW.連花清瘟制劑;WM.常規西藥

2.3.2 發表偏倚:比較—校正漏斗圖顯示,納入研究基本在中線兩側,左右分布欠對稱,提示存在發表偏倚可能,個別研究偏離回歸線較遠,提示存在小樣本低質量研究。

2.3.3 網狀Meta分析:結果顯示,共產生10個兩兩比較,其中連花清瘟制劑+常規西藥治療[OR=2.84,95%CI(1.84,4.86)]、疏風解毒制劑+常規西藥治療[OR=2.89,95%CI(1.59,5.61)]、血必凈+常規西藥治療[OR=2.51,95%CI(1.18, 5.63)]總有效率高于常規西藥治療,差異有統計學意義,見表2。

表2 總有效率的網狀Meta分析 [OR(95%CI)]

2.3.4 概率排序:根據SUCRA值對4種中成藥提高總有效率進行排序:痰熱清制劑+常規西藥治療>疏風解毒制劑+常規西藥治療>連花清瘟制劑+常規西藥治療>血必凈+常規西藥治療>常規西藥治療,見圖4。

注:①疏風解毒制劑+常規西藥;②痰熱清制劑+常規西藥;③連花清瘟制劑+常規西藥;④血必凈+常規西藥;⑤常規西藥

2.4 CT好轉率

2.4.1 網絡證據圖:9篇文獻[12,19,23-25,31-34]對提高CT好轉率進行報道,共涉及4種中成藥,總樣本量1 149例(研究組573例,對照組576例),網絡證據圖見圖3。疏風解毒制劑+常規西藥治療研究最多(n=4),其研究樣本量最大(n=568)。

2.4.2 網狀Meta分析:結果顯示,共產生10個兩兩比較,其中疏風解毒制劑+常規西藥治療[OR=2.81,95%CI(1.60,5.20)]、血必凈+常規西藥治療[OR=13.98,95%CI(1.62, 430.48)]CT好轉率高于常規西藥治療,差異有統計學意義,見表3。

表3 CT好轉率的網狀Meta分析 [OR(95%CI)]

2.4.3 概率排序:根據SUCRA值對4種中成藥在改善CT好轉率進行排序:血必凈+常規西藥治療>疏風解毒制劑+常規西藥治療>連花清瘟制劑+常規西藥治療>痰熱清制劑+常規西藥治療>常規西藥治療,見圖4。

2.5 退熱時間

2.5.1 網絡證據圖: 10篇文獻[12,20-21,25,27,30-32,34-35]對退熱時間進行報道,共涉及4種中成藥,總樣本量832例(研究組420例,對照組412例),網絡證據圖見圖3。疏風解毒制劑+常規西藥治療和連花清瘟制劑+常規西藥治療研究相等(n=4),疏風解毒制劑+常規西藥治療樣本量最大(n=438)。

2.5.2 發表偏倚:比較—校正漏斗圖顯示,納入研究左右分布欠對稱,提示存在發表偏倚可能,少數研究偏離回歸線,提示存在小樣本研究。

2.5.3 網狀Meta分析:退熱時間網狀Meta分析共產生10個兩兩比較,其中連花清瘟制劑+常規西藥治療 [SMD=-0.75,95%CI(-1.53,-0.03)]、疏風解毒制劑+常規西藥治療[SMD=-1.23,95%CI(-2.09,-0.40)]退熱時間短于常規西藥治療,差異有統計學意義,見表4。

表4 退熱時間的網狀Meta分析 [SMD(95%CI)]

2.5.4 概率排序:根據SUCRA值對4種中成藥在退熱時間方面進行排序:血必凈+常規西藥治療>疏風解毒制劑+常規西藥治療>痰熱清制劑+常規西藥治療>連花清瘟制劑+常規西藥治療>常規西藥治療,見圖4。

2.6 咳嗽消失時間

2.6.1 網絡證據圖:9篇文獻[20-21,25,27,31-35]對咳嗽消失時間進行報道,共涉及3種中成藥,總樣本量920例(研究組465例,對照組455例),網絡證據圖見圖3。疏風解毒制劑+常規西藥治療研究最多(n=5),其樣本量最大(n=638)。

2.6.2 網狀Meta分析:結果顯示,共產生6個兩兩比較,其中連花清瘟制劑+常規西藥治療[SMD=-1.55,95%CI(-3.04,-0.02)]咳嗽消失時間短于常規西藥治療,差異有統計學意義,見表5。

表5 咳嗽消失時間的網狀Meta分析 [SMD(95%CI)]

2.6.3 概率排序:根據SUCRA值對3種中成藥在減少咳嗽時間方面進行排序:血必凈+常規西藥治療>連花清瘟制劑+常規西藥治療>疏風解毒制劑+常規西藥治療>常規西藥治療,見圖4。

2.7 乏力消失時間

2.7.1 網絡證據圖:9篇文獻[20-21,25,27,31-35]報道乏力消失時間,共涉及3種中成藥,總樣本量920例(研究組465例,對照組455例),網絡證據圖見圖3。其中,疏風解毒制劑+常規西藥治療研究最多(n=5),其樣本量最大(n=638)。

2.7.2 網狀Meta分析:結果顯示,共產生6個兩兩比較,與常規西藥治療相比,連花清瘟制劑+常規西藥治療 [SMD=-1.08,95%CI(-2.15,-0.02)],血必凈+常規西藥治療[SMD=-5.46,95%CI(-7.91,-3.09)];與血必凈相比,連花清瘟制劑+常規西藥治療[SMD=4.41,95%CI(1.78,7.02)],疏風解毒制劑+常規西藥治療[SMD=4.61,95%CI(1.99, 7.21)],差異均有統計學意義,見表6。

表6 乏力消失時間的網狀Meta分析 [SMD(95%CI)]

2.7.3 概率排序:根據SUCRA值對3種中成藥在減少乏力時間方面進行排序:血必凈+常規西藥治療>連花清瘟制劑+常規西藥治療>疏風解毒制劑+常規西藥治療>常規西藥治療,見圖4。

2.8 淋巴細胞計數

2.8.1 網絡證據圖:7篇文獻[15-16,20,23,28-29,34]報道淋巴細胞計數,共涉及3種中成藥,總樣本量836例(研究組398例,對照組438例),網絡證據圖見圖3。連花清瘟制劑+常規西藥治療研究較多(n=3),連花清瘟制劑+常規西藥治療樣本量最大(n=651)。

2.8.2 網狀Meta分析:結果顯示,共產生6個兩兩比較,與常規西藥相比血必凈+常規西藥治療[SMD=0.22,95%CI(0.01,0.49)]淋巴細胞計數較高,差異有統計學意義,見表7。

表7 淋巴細胞計數的網狀Meta分析 [SMD(95%CI)]

2.8.3 概率排序:根據SUCRA值對3種中成藥在改善淋巴細胞計數方面進行排序:血必凈+常規西藥治療>疏風解毒制劑+常規西藥治療>連花清瘟制劑+常規西藥治療>常規西藥治療,見圖4。

2.9 白細胞計數

2.9.1 網絡證據圖:11篇文獻[14-16,23,27-29,31-34]報道白細胞計數,共涉及3種中成藥,總樣本量1 403例(研究組694例,對照組709例),網絡證據圖見圖3。疏風解毒制劑+常規西藥治療和連花清瘟制劑+常規西藥治療研究數量相等(n=4),連花清瘟制劑+西醫常規西藥治療樣本量最大(n=717)。

2.9.2 發表偏倚:比較—校正漏斗圖顯示,納入研究基本在中線兩側,左右分布欠對稱,提示存在發表偏倚。

2.9.3 網狀Meta分析:結果顯示,共產生6個兩兩比較,與常規西藥相比,蓮花清瘟制劑、疏風解毒制劑、血必凈聯合常規西藥治療差異無統計學意義。見表8。

表8 白細胞計數的網狀Meta分析 [SMD(95%CI)]

2.9.4 概率排序:根據SUCRA值對3種中成藥在淋巴細胞數值方面進行排序:疏風解毒制劑+常規西藥治療>連花清瘟制劑+常規西藥治療>血必凈+常規西藥治療>常規西藥治療,見圖4。

2.10 不良反應 8篇文獻[19,21-22,26,31-32,34-35]報道不良反應,主要表現為過敏、消化道反應及心肝功能受損,各研究均未出現嚴重不良反應,經過停藥或休息后癥狀可緩解。

3 討 論

新型冠狀病毒感染屬于中醫學“疫病”范疇,病因為“疫毒”,病位在肺,基本病機特點為“濕熱毒瘀”[36];其有寒濕郁肺證、濕熱蘊肺證、濕毒郁肺證、寒濕阻肺證、疫毒夾燥證、疫毒閉肺證、氣營兩燔證、內閉外脫證、肺脾氣虛證、氣陰兩虛證10種證型[37]。中醫采用辨證論治的方法治療新型冠狀病毒感染。

本次共納入24篇文獻,涉及4種中成藥,從總有效率、CT好轉率、退熱時間、咳嗽消失時間、乏力消失時間、淋巴細胞計數、白細胞計數及不良反應8個方面評價。網狀Meta分析對4種清熱類中成藥治療新型冠狀病毒感染的療效進行研究,根據SUCRA值排序結果顯示:在總有效率方面,痰熱清制劑+常規西藥治療療效最顯著;在CT好轉率方面,血必凈+常規西藥治療療效最顯著;在退熱時間方面,血必凈+常規西藥治療療效最顯著;在咳嗽消失時間方面,痰熱清制劑+常規西藥治療療效最顯著;在乏力消失時間方面,血必凈+常規西藥治療療效最顯著;在淋巴細胞計數恢復方面,血必凈+常規西藥治療療效最顯著;在白細胞計數恢復方面,疏風解毒制劑+常規西藥治療療效最顯著;在不良反應方面,各研究均未出現嚴重不良反應,經過停藥或休息后癥狀可緩解。

本研究運用網狀Meta分析方法對中成藥治療新型冠狀病毒感染療效進行分析,并根據SUCRA值對各結局指標進行排序,能為臨床用藥選擇提供更直接證據,但存在一定局限性,主要表現為:(1)納入的24篇文獻僅10篇運用正確隨機方法,僅1篇提及隨機雙盲,研究質量總體偏低,對結果造成一定影響;(2)各研究均為間接比較,缺乏直接比較;(3)研究未提及隨訪情況,且個別研究數據有脫落,結局數據不完整;(4)各臨床癥狀僅被提及,缺乏中醫證候描述,未辨證使用各中成藥,療效可能受影響。

本研究結果提示,痰熱清制劑、血必凈、疏風解毒制劑、連花清瘟制劑分別聯合常規西藥治療可提高臨床有效率、CT好轉率,促進白細胞計數及淋巴細胞計數恢復;退熱、咳嗽與乏力癥狀消失時間短于單純常規西藥治療。但是受限于納入研究質量及研究樣本,結論的可信度受影響,需開展更多高質量、有隨訪的隨機雙盲試驗,為中醫藥治療新型冠狀病毒感染提供高級證據來源。

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