周圍型肺結節呼吸內鏡相關診療技術

尤夢珍，張冀松，陳恩國

周圍型肺結節是指發生在段支氣管以下，影像學上表現為直徑≤3 cm 的類圓形、密度增高的實性或亞實性肺部陰影。國家肺部篩查試驗證明使用低劑量CT 篩查可將肺癌死亡率降低20%，鑒于這一發現，近年來隨著人民健康意識的提升和影像檢查技術的普及，大量平時無癥狀的肺外周病變（peripheral pulmonary lesion，PPL）尤其是周圍型肺結節被發現。一方面，目前肺癌仍然是全球病死率最高的惡性腫瘤，5 年生存率僅為15%～16%，但是腫瘤若未累及氣管血管或侵犯胸膜，不會出現臨床癥狀，這在很大程度上導致診斷延遲；另一方面，肺結節的發現給患者帶來極大的焦慮情緒，增加心理負擔。因此，盡早對結節進行精確的定性診斷顯得格外重要，特別是以周圍型肺結節為表現的早期肺癌，早期干預能夠帶來一定的生存益處。傳統非手術的診斷方法主要包括經皮肺穿刺活檢（percutaneous transthoracic needle biopsy，PTNB）和經支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB），這兩種方法均存在局限性，PTNB 存在氣胸、出血等并發癥發生率高和腫瘤經胸膜轉移的風險，TBLB經自然腔道進入雖然并發癥發生率較低，但是對操作醫生閱片及定位結節的能力要求較高，對于分布在6 ～7 級支氣管以下的結節，若無有效導航引導，很難準確抵達。因此，如何到達肺外周結節處以及確?；顧z組織滿足后續診療需求一直是困擾臨床醫生的兩大難題。

臨床難題也推動了技術的革新，支氣管樹識別及重建技術、支氣管導航技術和性能更優越的引導平臺及相關耗材，如電磁和虛擬導航支氣管鏡、形態感知光學定位導航技術、機器人內鏡診療平臺、徑向超聲支氣管、錐形束CT（CBCT）、細冷凍活檢設備、一體式擴張及穿刺針等，目前已廣泛或部分應用于介入呼吸病學，在實現早期診斷的同時，可進行微創治療，涌現出諸多新興診療手段。對于早期周圍型肺癌，手術切除仍然是最佳選擇，然而很多患者由于身體無法耐受、腫瘤位置等不具備手術指征，經支氣管鏡治療被認為是具有潛力的替代療法。本文重點闡述近些年圍繞周圍型肺結節研發開展經支氣管鏡診斷和治療的新進展，期望“一站式周圍型肺結節診療”早日成為現實。

1 診斷技術

1.1 核心設備

1.1.1 導航支氣管鏡技術 導航支氣管鏡技術是將支氣管鏡檢查術和CT 三維重建術結合，實現對肺部靶病灶活檢、定位和治療的新技術。該技術基于術前患者的薄層CT 掃描圖像，提取支氣管樹重建出可視化的三維肺模型，并規劃通向靶病灶的路徑。術者在操作過程中根據路徑到達病變部位，縮短了進鏡時間，一方面減少支氣管鏡在錯綜復雜的支氣管樹中進出帶來的潛在風險；另一方面減少患者的痛苦，有助于準確抵達。一項納入10 項研究的薈萃分析表明導航支氣管鏡對周圍型肺結節的診斷率相比于非導航指引具有統計學意義（73.58% vs 62.80%，OR=1.69，P ＜0.05），亞組分析還發現特別是＜20 mm、位于肺外周1/3 的結節，導航指引的診斷率更加凸顯[1]。就安全性而言，出血和氣胸仍然是常見并發癥，但顯著低于PTNB。相比之下，小的或者靠近胸膜的結節是傳統支氣管鏡活檢的壁壘，導航輔導猶如北斗系統，在構建“一站式周圍型肺結節診療”過程中是不可或缺的。

現有的導航支氣管鏡技術主要有虛擬導航支氣管鏡（virtual navigation bronchoscopy，VNB）和電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）。相比于VNB，ENB 增加了電磁定位技術，可實時引導活檢工具到達目標部位，臨床應用較多，但由于磁場干擾，ENB 對植入除顫器或起搏器的患者存在挑戰性，需要在術中密切關注心電監護。但VNB 和ENB都是基于術前CT 影像的導航技術，在術中可能由于呼吸運動、體位變化等存在CT-人體誤差，即圖像融合采用的CT 影像與術中病變的實際位置存在誤差?？傮w而言，單獨經導航支氣管鏡診斷高度依賴支氣管征，Ali 等[2]的研究表明有支氣管征的肺結節診斷率為74.1%，明顯高于無支氣管征的49.6%，這為臨床醫生操作過程中是否需要聯合其他輔助技術提供參考。

1.1.2 機器人內窺鏡系統 盡管導航支氣管鏡技術在肺活檢上相較常規支氣管鏡具有一定優勢，但診斷率仍低于PTNB。部分位于肺尖或心包緣等特殊部位的肺結節，或由于遠端氣道容易塌陷且結構復雜不利于靶病灶定位和反復操作、氣道角度過大等，導航支氣管鏡仍不可及。為了克服這些弊端，機器人支氣管鏡應運而生。目前獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市的機器人支氣管鏡系統分別是Monarch 系統和lon 系統。該技術具有良好的可視性、穩定性和靈活性，在連續可視的情況下，支氣管鏡可被固定，防止在活檢時發生移位。既往的回顧性、前瞻性研究驗證了機器人輔助支氣管鏡技術在肺部病變活檢中的可行性和安全性，總體診斷率在77%～96%，并發癥發生率在0～6.9%[3-7]。ATLAS研究發現機器人支氣管鏡在生成導航路徑末端比ENB 更接近目標病變，這提示機器人支氣管鏡較ENB 具有更高的結節定位和活檢成功率的潛力[8]。不得不提的是，Monarch系統和lon系統均缺乏觸覺反饋，增加了行鏡過程中出血、氣道損傷等潛在風險；其次Monarch系統依賴電磁導航技術，在患者選擇和管理方面同ENB 需慎重；最后CT-人體誤差仍然存在?？傮w而言，機器人內窺鏡系統在既往研究中表現出令人興奮的結果，雖然目前還處于起步階段，鑒于其優勢，有望早日輔助臨床醫生進行周圍型肺結節診治，肺癌的早期診治水平將會獲得極大的提升。

1.2 輔助定位技術

1.2.1 CBCT 不同于多層螺旋CT 的一維投影圖像，CBCT 是在平板數字減影血管造影技術基礎上發展而來的一種成像技術，它的投影數據是二維的，經過計算機重建后可得到三維圖像。周圍型肺結節的檢查主要分為三大步驟：導航-定位-活檢，在操作過程中，有了CBCT的輔助，可以實時定位活檢工具與目標病灶的關系。由CBCT 衍生的增強熒光透視（augmented fluoroscopy，AF）在內的實時3D 成像模式組合可以展現最真實的支氣管樹和病灶情況，克服了CT-人體誤差。將CBCT 與其他技術相結合已顯示出提高肺部病變導航定位和診斷率的希望，Verhoeven 等[9]發現CBCT和AF引導將導航支氣管鏡的導航成功提高了35.3%（從52.2%增加到87.5%）；Kheir等[10]開展的研究表明與單獨使用ENB 相比，聯合ENB-CBCT 檢查不僅診斷率提高了22.6%，手術時間也縮短明顯；另一項研究表明CBCT可以顯示72.5%傳統透視下不可見的肺結節[11]。此外，肺不張在全身麻醉支氣管鏡下常見，通常會對導航和目標病灶產生干擾而誤導術者操作，CBCT 還能夠糾正肺不張在徑向超聲中表現的假陽性。

輻射暴露劑量一直是放射影像設備備受關注的話題，CBCT 的輻射劑量取決于計算時的轉換系數，一般在0.98 ～1.15 mSv，與其他肺部導航系統和CT引導下胸腹部診治的輻射劑量相當。雖然CBCT 輔助技術增加了周圍型肺結節的診斷率和安全性，但是其價格昂貴、操作流程復雜且對團隊技術水平要求嚴格，需要多學科協同完成。在CBCT 廣泛進入臨床應用之前，有待更多大樣本的多中心臨床研究進一步評估臨床獲益與成本效益。

1.2.2 徑向支氣管內超聲（RP-EBUS） RP-EBUS本身并不是導航設備，它通常與導航設備聯合使用，使氣道周圍的組織二維超聲可視化，以確認支氣管鏡到達目標活檢部位。在操作中到達病灶后，超聲探頭退出導鞘，插入活檢工具，因此RP-EBUS 雖然能提供病灶的實時圖像，卻無法使實時活檢可視化。一項薈萃分析顯示：相比于常規肺活檢，RP-EBUS引導下的肺活檢具有顯著的敏感性和特異性。根據目前國內外的研究，VNB 聯合RP-EBUS 對周圍型肺結節的總體診斷率在74.1%～82.9%[12-15]。

病灶大小、超聲探頭與病灶的位置關系是影響RP-EBUS 診斷率的主要因素。VNB 聯合RP-EBUS對直徑＜20 mm的結節診斷率為50.1%，對＞20 mm病灶的診斷率顯著提高[16]。根據超聲探頭與病灶的位置，在圖像上可表現為中央型、周圍型、邊緣型和毗鄰型，其中中央型超聲圖像的診斷率最高[14]。綜上所述，RP-EBUS 輔助診斷主要存在兩大局限性：一是采樣過程中缺乏超聲實時指導，其次是偏心型腫瘤的診斷結果有限。但不可否認的是，RP-EBUS 憑借其無輻射、價格低廉、微創安全性好的優勢將在臨床實踐中發揮越來越大的作用。

1.3 現場確認手段

1.3.1 快速現場評價（rapid onsite evaluation，ROSE）無論采取何種活檢方式，術者都不能判斷取出的樣本是否符合后續診療的需求，由于病理報告的滯后性，患者可能需要經過多次活檢，這無疑增加了醫療耗材和痛苦體驗，基于此ROSE 技術應運而生。ROSE 技術由意大利錫耶納大學Giuseppe Marciano教授首創，在1981 年首次應用于介入肺臟病學。它是一種快速質量控制手段，可以在短時間內完成制片、染色和判讀，做到對介入操作過程的實時反饋。支氣管鏡操作在ROSE 技術輔助下可指導術者操作、縮短操作時間、減少不必要的活檢次數和降低相關出血等并發癥，并指導臨床醫生及時調整診療方案。ROSE 技術包括快速細胞學現場評價（C-ROSE）和快速微生物學現場評價（M-ROSE），C-ROSE應用更加廣泛，包括氣管鏡、胃鏡、深部腫塊穿刺（胰腺、肺、甲狀腺）等領域，氣管鏡ROSE 技術幾乎成為歐美現代化介入肺臟診療中心的標配。

1.3.2 共聚焦激光顯微內鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE） CLE技術基于激光光源和共聚焦，可以產生高質量和高分辨率的三維圖像，是一種新興的成像技術。截至目前，CLE 技術已被證明可用于消化系統腫瘤診斷，在呼吸系統惡性腫瘤識別中也發揮了潛在作用。Fuchs 等[17]指出CLE 不但可以識別氣道黏膜早期病變，而且能對氣道上皮細胞和亞細胞結構進行分析，精準預測惡性腫瘤的變化，對惡性病變的診斷結果也非?？捎^（敏感性96.0%，特異性87.1%，準確性91.0%），除了對肺腫瘤成像外，CLE還可以識別縱隔淋巴結[18-19]，對轉移性淋巴結的檢測準確率為89%[19]，更便于指導腫瘤分期。為了更好闡述CLE圖像與臨床病理學之間的相關性，Sorokina 等[20]通過18 例肺癌樣本得出圖像上出現肺泡擴張障礙伴肺泡壁增厚、肺泡水腫和大量巨噬細胞高度懷疑惡性腫瘤，并對不同病理類型的肺癌圖像做了描述。

得益于CLE 技術，可能使懷疑惡性腫瘤者能夠在正在進行的氣管鏡檢查中快速診斷腫瘤，未來有望在微觀水平早期診斷肺部病變，但CLE 圖像與臨床組織學相關性有待更多的臨床實踐證據證明。

1.3.3 拉曼光譜 拉曼光譜學是一種用于研究物質的分子振動和轉動的非破壞性光譜學技術。它基于拉曼散射現象，即光與分子相互作用并改變光子的能量，從而提供關于分子結構、組成和化學環境的信息，如細胞代謝狀態、體液和呼出氣體中物質成分變化等。肺癌患者出現臨床癥狀之前，體內已有了微觀水平的變化，可應用拉曼光譜技術區分健康組織。已有研究證明拉曼光譜技術可實現對包括肺癌在內的不同類型癌癥的診斷，與機器學習算法相結合在準確分類早期肺癌患者的血清拉曼光譜方更是顯示出令人鼓舞的結果，其非破壞性和高靈敏度的特點使其成為肺癌研究和診斷的潛在工具[21-22]。目前該檢測技術仍處于探索階段，拉曼信號較弱易受樣本背景干擾，如何提高采集到的樣本拉曼信號應該是未來的研究方向，真正實現廣泛應用前需要物理、化學及生物等多學科技術的緊密結合與不斷創新。

1.4 其他

1.4.1 液體活檢技術 液體活檢是一個相對于組織活檢的概念，傳統組織活檢是肺癌診斷的“金標準”，可能存在氣胸、出血的風險。液體活檢是一種無創方法，取材容易，可采集的樣本多樣，克服了組織活檢受樣本異質性的問題，能夠動態跟蹤疾病進展，目前臨床上主要作為輔助定性診斷。對于肺癌，液體活檢通常包括血液、唾液、尿液等體液的分析，常見的標志物包括循環腫瘤DNA（ctDNA）、循環染色體異常細胞（CACs）、循環腫瘤細胞（CTCs）、外泌體（EVs）、外周血甲基化水平等。相比于傳統血清學腫瘤標志物，液體活檢更加無創，具有全局性，能平衡腫瘤異質性帶來的干擾，在診斷和管理非小細胞肺癌（NSCLC）中已顯示出潛力。ACCELERATE 試驗表明疑似晚期NSCLC 患者在組織診斷前使用ctDNA 基因分型可縮短治療時間[23]。另一項研究報道ctDNA 的濃度也與肺癌的分期和轉移部位的數量有關[24]?？偟膩碚f，液體活檢為周圍型肺癌篩查、早期發現和治療反應監測帶來了希望。

1.4.2 人工智能輔助診斷系統 近年來，人工智能（artificialintelligence，AI）廣泛應用于醫療領域，AI 輔助診斷系統在肺結節識別、良惡性鑒別診斷等方面逐步受到重視。隨著低劑量CT 的廣泛運用，偶發肺結節人數增多，大量CT 圖像資料給放射科醫生帶來工作負擔的同時，受到主觀因素的影響，漏診和誤診率也在增加。AI 對肺結節識別的敏感度為96.7%，遠高于放射科醫生（78.1%）[25]。AI 提高了分析效率，但系統的特異性不高，可能由于肺內血管、支氣管結構復雜，易將肺內纖維灶、淋巴結等識別為肺結節，因此需要增進臨床數據庫的管理與訓練，降低AI 識別假陽性率。但是AI 對亞實性肺結節的識別度較低[25-26]，最高靈敏度下的敏感度最多達到50%[25]，因此建議根據結節實性成分占比設置不同的靈敏度。在肺結節良惡性判斷方面，傳統CT 圖像判斷受醫生的個人經驗影響較大，而人工智能借助深度學習方法。既往綜述表明基于不同類型的數據庫進行訓練和驗證，不同深度學習診斷模型的準確率為79.5%～93.6%；基于同一數據庫的診斷正確率為68%～99.6%，在良惡性分類中顯示出希望[27]。此外，AI 還可以提取肺結節的影像數據，具有計算結節大小、預測病理分型和惡性侵襲程度的潛力[28-30]，但現階段此方面的臨床數據較少，有待更多循證醫學證據進一步驗證?？傊?，AI 在臨床醫生診療中提供了輔助決策，應用前景廣闊。

2 治療

對于早期肺癌患者，手術切除仍被認為是第一選擇。但對于廣泛轉移不能耐受手術的患者，經皮或經支氣管治療是一種替代治療方案，已被多項指南推薦為治療方法之一。但是經皮治療消融針必須穿過胸壁，并發出血、氣胸的風險較高，且對結節位置較深或靠近胸膜、心臟等關鍵結構的結節操作難度增大，而通過支氣管鏡消融經人體自然腔道，具有微創、定位準確及并發癥少等優勢。本文主要介紹經支氣管鏡消融的幾種技術及臨床應用前景。

2.1 操作平臺 經支氣管鏡消融的操作平臺主要涉及支氣管鏡設備、工作導管、相應的影像引導系統，這些工具協同工作，能夠讓醫生精準定位和治療肺部癌變，以下將闡述其操作過程。對于需進行經支氣管鏡消融的患者，首先獲取患者術前薄層CT 影像并導入支氣管鏡導航系統，進行3D重建生成支氣管樹圖像，標記靶病灶位置后導航會規劃到達路徑。術中患者取平臥位，將引導鞘管插入支氣管鏡工作通道后，并將實際解剖結構與虛擬圖像匹配。完成注冊后遵循導航實時引導路徑，將支氣管鏡向靶病灶位置推進。到達目標部位后，固定工作導管退出導航定位探頭，更換RP-EBUS探頭或掃描CBCT圖像進行位置確認，并插入操作器械進行活檢，同時進行ROSE，然后更換消融導管，根據預先設定的參數對病灶進行消融，在消融過程中，導航系統提供實時監測，確保治療的準確性和安全性。

2.2 消融技術

2.2.1 射頻消融（radiofrequency ablation，RFA） 支氣管鏡肺癌RFA是通過支氣管鏡引導下的射頻導管，將高頻電流引導到腫瘤組織中，產生熱能并導致組織壞死。射頻能量通過導管的電極傳導到目標組織，使細胞內的蛋白質變性和壞死，從而達到治療效果。RFA是一種成熟且廣泛應用的肺癌消融技術，Koizumi等[31]首先報道了ENB下RFA的可行性，23 處病變中有11處明顯縮小，8 處保持穩定，局部控制率達到82.6%，未報告嚴重并發癥。大量研究也驗證了支氣管鏡下RFA 的安全有效性。但RFA 的治療效果依賴于結節大小，對≤3 cm 的病變效果較好。RFA 最大的局限性是熱沉效應明顯，即熱量隨著血流或氣體喪失導致腫瘤周圍溫度降低，因此RFA 不推薦用于靠近大血管或氣道的周圍型病灶，可能消融不完全，極易導致局部復發。鑒于肺胸并發癥顯著降低，支氣管鏡下RFA 可能會比經皮RFA 技術更受青睞。

2.2.2 微波消融（microwave ablation，MWA）MWA是一種通過導入微波能量到組織中，產生高溫并導致細胞壞死的介入性治療方法。其基本原理是在導管末端引入微波天線，通過導管傳遞微波能量，使組織產生摩擦和熱量，導致腫瘤細胞的凝固壞死。雖然都是熱消融術，但與RFA 傳導電流產熱相比，MWA 傳導電磁場產熱具有以下優勢：（1）消融范圍更大、深度更高，適用于深部和較大的病灶。（2）消融速度更快，可同時使用多根微波天線互不干擾。（3）熱沉效應不顯著，相比于RFA，更適用于鄰近血管或氣道的病灶。Chan 等[32]對25 例患者的30 處病灶進行回顧性分析，經支氣管鏡下MWA 術后12 個月無疾病進展，初步顯示了此技術治療惡性結節安全可行。但目前經支氣管鏡MWA 的研究較少，其臨床優勢仍需大量前瞻性、隨機對照大樣本臨床研究來進一步證實，包括最佳適應證及消融參數選擇等。

2.2.3 冷凍消融 冷凍消融的原理主要是焦耳-湯姆遜效應，消融過程包括凍結-解凍-凍結，通過重復降溫至－150 ℃以下再升溫至20 ～40℃，導致蛋白質變性和細胞脫水來破壞靶組織。在肺癌治療中，通常使用液態氮或氬氣來達到極低溫度。目前已有研究報道了一種新型經支氣管柔性冷凍探針在動物模型中治療周圍型肺病變的可行性[33-34]，提示這種技術治療人類周圍型肺癌的潛在能力。值得關注的是，冷凍消融具有增強免疫功能的效果，腫瘤細胞內容物在消融過程中不會受到破壞，細胞破裂后將呈遞給機體免疫細胞，從而引起腫瘤免疫反應，筆者看來冷凍消融與免疫治療結合將是未來的發展方向。此外，相比于以上兩種消融方式，人體對低溫的耐受性更高，患者體驗更佳；且無電流或磁場形成，更加適合植入心臟起搏器的腫瘤患者。值得一提的是，對于靠近大血管的周圍型病灶，循環血的溫度會升高冷凍探針的溫度可能導致療效不佳。綜上，經支氣管鏡冷凍消融已展現出強大的潛力，但仍缺乏相關臨床數據，可以預見在不久的將來，冷凍消融將在周圍型肺癌治療中發揮重要作用。

2.2.4 不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE） IRE 又稱為納米刀，是一種新興的腫瘤消融技術，不同于以上所提及的溫度消融。其原理是在高壓脈沖電場誘導下，細胞膜脂質雙分子層產生不可逆電穿孔的現象，其生物效應是細胞凋亡，不同于細胞壞死，對人體損傷較少，術后恢復快。IRE 用于腫瘤消融的優勢在于：（1）與RFA、MWA 相比，IRE不依賴熱能，無熱沉效應，治療更加徹底，腫瘤復發率低，且對腫瘤周圍組織結構無損傷，因此可挑戰用于肺門部等重要結構的腫瘤治療。（2）對組織的選擇性高，不破壞細胞外基質，促進病灶區域恢復。IRE在肝癌、胰腺癌、前列腺癌等領域中已顯示出具有良好的應用前景，在肺癌治療方面，Kodama等[35]對8 頭豬的11 個肺癌部位采取支氣管下IRE治療開展的一項體外動物實驗初步顯示出具有治療周圍型肺癌的可能性。作為一種新興的治療手段，IRE 具有較多的理論優勢，需要啟動更多的臨床試驗來驗證安全性和可靠性，包括如何優化產品設計和統一消融參數等。

3 展望

近年來伴隨著AI、影像設備等技術的共同進步，介入呼吸病學發展日新月異，一個理想的支氣管鏡下“一站式周圍型肺結節診療”平臺應該包括從病灶導航-活檢確認-即刻治療全流程，是呼吸亞?？频陌l展趨勢。在內鏡介入個性化醫療的大勢下，一體化平臺中各種診斷和治療手段的有機結合與現如今人口老齡化、微創診療的大背景不謀而合，時代呼吁更精準、高效及安全的呼吸內鏡相關肺結節診療技術，希望借此能相應地促使該亞?？萍夹g及相關人才得到更好的發展和進步。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突