植入式腫瘤電場治療膠質母細胞瘤的建模與仿真研究

周昱行 劉炯暉 韓煒 陳亮 加福民

【摘要】目的研究植入式腫瘤電場治療膠質母細胞瘤的可行性。方法通過COMSOL有限元仿真，探索相位差、觸點設置、電極數量和電壓等參數對電場的分布的影響，逐步優化參數，探索電場覆蓋范圍的影響因素。結果合理地設置相位差在相同電壓下可以擴大電場覆蓋的范圍，并提出了一種雙層環繞遞增相差設置方法。以5根電極5V電壓為例，對比了不同數量的觸點激活的電場分布范圍，闡明了雙層觸點激活的優勢及觸點選擇的方式。仿真了使1V/cm的有效治療電場覆蓋不同大小殘腔切除邊緣所需的最少電極數量和最小整數電壓，3根電極6V的電壓即可覆蓋直徑2cm殘腔的切除邊緣，而直徑5cm的殘腔需要5根電極和10V的電壓。針對直徑3.5cm的殘腔探究了電極數量與電壓的相互替代關系。結論腦腫瘤切除術后通過植入式電極可以將中頻交變電場聚焦在切除邊緣附近，優化參數可以覆蓋殘腔表面，場強超過1V/cm，表明植入式腫瘤電場治療是一種潛在可行的治療方案。該治療方案的安全性、器械小型化和供能則仍需進一步的研究。

【關鍵詞】腫瘤電場治療；電場仿真；植入式電極；腦腫瘤切除術后

【中圖分類號】R739.41；R651【文獻標志碼】A【文章編號】1672-7770（2024）01-0017-06

ModelingandsimulationstudyofimplantabletumorelectricfieldforglioblastomaZHOUYuxing，LIUJionghui，HANWei，etal.InstituteofScienceandTechnologyforBrain-InspiredIntelligence，FudanUniversity，Shanghai200043，China

Correspondingauthor：JIAFumin

Abstract：ObjectiveTodiscussthefeasibilityofimplantabletumortreatingfieldsforglioblastoma.MethodsAsetoffiniteelementmethodelectricfieldcomputersimulationswereconductedusingCOMSOL，exploringtheinfluenceofparameterssuchasphaseshift，contactsetting，electrodequantitiesandvoltageonthedistributionofelectricfield.Theinfluencingfactorsofthecoveragerangeofelectricfieldonresectioncavityboundarieswasrevealedthroughoptimizingtheparametersstepbystep.ResultsAdequatesettingofphasedifferencecanincreasethecoveragerangeunderthesamevoltage，andadouble-layersurroundedincrementalphasedifferencesettingmethodwasproposed.Taking5electrodeswith5Vvoltageasanexample，differentnumbersofcontactactivationswerecomparedtoelucidatingtheadvantagesofdouble-layercontactactivationandthewayofcontactselection.Theminimumnumberofelectrodesrequiredtomakeaneffectivetherapeuticelectricfieldof1V/cmtocoverdifferentsizesofresectioncavitiesandtheminimumintegervoltageweresimulated.3electrodeswith6Vcouldcovertheboundaryofa2cmdiameterresectioncavity，whereas5electrodesandavoltageof10Vwererequiredforresectioncavitieswithadiameterof5cm.Thereciprocalsubstitutionofthenumberofelectrodesandvoltagewasexploredfora3.5cmdiameterresectioncavity.ConclusionsAmid-frequencyalternatingelectricfieldcanbefocusedneartheresectionmarginbyimplantableelectrodesafterbraintumorresection.Optimizationofparameterscanextendcoveragetotheresectioncavitysurface，withfieldstrengthsexceeding1V/cm，indicatingthatimplantabletumorelectricfieldtherapyisapotentiallyviable?treatment option. However， further research is required to assess the safety and miniaturization of the instrumentation， as well as the power supply aspects of this therapeutic approach.

Key words： ?tumor treating fields; electric field simulation; implantable electrodes; post-operative brain tumor resection

基金項目：上海市“腦與類腦智能基礎轉化應用研究”市級重大科技專項資助項目（No.2018SHZDZX01）

作者單位：200043 上海，復旦大學類腦智能科學與技術研究院（周昱行，劉炯暉，加福民）；復旦大學附屬華山醫院神經外科（韓煒，陳亮）

通信作者：加福民

膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常見和最具侵略性的原發性惡性腦腫瘤，占惡性中樞神經系統腫瘤的48.6%［1］，5年生存率約為5%，中位總生存期只有15個月［2］。中國腦膠質瘤年發病率為5～8/10萬人，并且在過去十年中一直在增加［3］。目前GBM的治療標準是手術切除，術后結合放療和化療及其他療法等。遺憾的是，由于腫瘤細胞的高侵襲性且手術需要盡可能地保留腦功能，完全切除腫瘤通常是不可能的。殘存的腫瘤細胞會侵襲與腫瘤相鄰的正常腦組織，導致腫瘤增殖或復發［4］。在2011年和2015年，食品和藥物管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）分別批準了腫瘤電場治療（tumortreatingfields，TTFields），即通過在人頭皮表面的電極片陣列提供覆蓋腫瘤的電場，用于治療GBM。中國國家衛生健康委員會在腦膠質瘤診療指南（2022年版）中推薦電場治療用于新診斷GBM（1級證據）和復發高級別腦膠質瘤的治療（2級證據）［5］。雖然穿戴式腫瘤電場治療有著較好的臨床療效和安全性，但是其存在著長時間佩戴難以堅持（每天需佩戴18h以上）、皮疹、電場經過非腫瘤組織的衰減、聚焦困難和患者的羞恥佩戴感受等問題需要改進［6-8］。

針對以上不足，Xu等［9］在2016年首次研究了使用植入式電極治療腦腫瘤的方法，通過在病灶處植入柱狀電極直接產生電場抑制腫瘤，對其背后的細胞機制進行了探究，并證明了該療法的有效性。Iredale等［10］在2018年提出了用于優化電場覆蓋的電極參數優化算法，優化參數包括電極位置和相對相位差等，發現合適的相位差可以提升腫瘤的覆蓋率。然而實際臨床治療通常會將腦腫瘤切除手術（以下簡稱切除術）作為GBM的首選治療手段，在手術后通常會產生充滿腦脊液的殘腔，而殘腔切除邊緣會殘留部分腫瘤細胞［11］，引起復發［12］。此時電場的設置、參數及優化函數的目標顯然與未切除腫瘤不同。但以往研究鮮有針對切除術后殘腔做針對性的改進，因此本研究在已有研究的基礎上，針對切除術后的電場治療方案進行探究及設計。通過設計基于控制變量法的參數陣列，探索相位、觸點設置、電極數量和電壓等參數對電場的分布的影響，使用有限元電磁仿真對切除術后的腦組織電學環境進行模擬，逐步優化參數，研究電場覆蓋范圍的影響因素，為后續的臨床治療規劃和研究提供參考。

1材料與方法

1.1術后殘腔及電極建模模型在COMSOLMultiphysics（v6.0）中通過幾何工具建立并進行電磁場仿真。電極參考現有的深部腦刺激（deepbrainstimulation，DBS）多通道柱狀電極的形態［13］，半徑為0.8mm，共有9個觸點，其中觸點長度為3mm，觸點間距為4mm，總長度為59mm。參考以往腫瘤電場仿真研究中的腫瘤建模簡化方法［10，14］，以圓球體近似術后殘腔，直徑為3.5cm，本研究假設術后殘腔大小近似不變。外部用邊長為10cm的正方體作為健康的腦組織將術后殘腔和電極包裹住，模擬出局部的仿真環境（圖1）。

1.2仿真模型的組織和材料仿真模型的主要材料有健康腦組織、腦脊液、電極觸點和電極絕緣。電場仿真需要設置的材料電學特性參數主要有電導率和相對介電常數。在腦腫瘤切除術后，腫瘤組織被摘除，腦脊液向內填充，將殘腔內部賦予腦脊液材料的電學特性。殘腔切除邊緣的少量殘余腫瘤細胞忽略不計，對殘腔和電極的外側包裹的正方體賦予健康腦組織電學特性。電極材料參考DBS電極的材料設置，電極本體為聚氨酯（Polyurethane）的絕緣材料，電極觸點為鉑銥合金（Platinum/IridiumAlloy）。在200kHz的條件下，針對人腦和腫瘤組織的電學特性進行文獻調研［15］，本研究選擇如下的參數值設定各部分材料的電導率和相對介電常數（表1）。

1.3仿真模型的電學設置電磁學仿真使用COMSOL的交流/直流（AC/DC）模塊中的電流接口完成，電流接口可以對傳導和電容介質中的直流、交流和瞬態電流的流動進行建模，通過求解電流守恒方程來得到電勢、電場分布等信息。在幾何和材料建模完成后，設置邊界條件、初始值、接地和頻率等仿真條件。本研究的電壓施加在觸點的上下表面，本研究中的電壓范圍在2～10V［16］，相位使用虛部的指數設置在電勢的表達式中，頻率在COMSOL頻域研究模塊中設置為200kHz。通過COMSOL的網格模塊初始化有限元網格為較細化自由四面體網格，在頻域研究中求解進行有限元電場仿真。

2結果

2.1相位設置對電場的影響根據Iredale在2020年的研究［10］，對于未切除腫瘤，通過合理地設置相位差可以有效增大電場的覆蓋。在電壓不變的條件下，由于觸點間相移產生的相位差等效于增大觸點間的電勢差，因此對于切除后的殘腔，合理地設置相位差在相同電壓下同樣可以擴大覆蓋的范圍，減少能耗，從而提升植入式腫瘤電場治療的安全性；并且通過觸點間相差的靈活配置能夠實現更加精準的電場覆蓋，減少對健康組織的刺激。本研究設計了一種雙層環繞遞增相差設置方法（圖2），以5根電極為例，將殘腔邊緣的外部觸點設置為正極（紅色觸點），殘腔內部的負極觸點（非紅色觸點）兩兩連線形成一個立體圖形，該立體圖形的連線基本近似沿著殘腔切除邊緣走行（圖2E右中黑色虛線），張成的表面近似圓球的內接多面體。根據殘腔內相鄰觸點相差均勻最大化的原則設置觸點間的相位差，使得沿虛線的觸點相差盡可能大并且均勻，上下觸點間的相差可以略大以更完整地覆蓋赤道面的殘腔邊緣。

對于直徑為3.5cm的殘腔，以5根電極和5V的電壓為例。將2π的周期五等分，依次遞增0.4π的相差，設置殘腔上半部分邊緣的內部觸點的相移分別為0、0.4π、0.8π、1.2π、1.6π，相鄰觸點相差皆為0.4π。下層觸點的設置為同根電極上層觸點增加1.2π的相移，即1.2π、1.6π、0、0.4π、0.8π，使相鄰觸點相差為0.4π的同時上下觸點相差為1.2π。對電極逆時針標記為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ，從上至下觸點按層標記為1、2、3、4，如第一根電極的上半部分的外部觸點表示為I-1、內部觸點表示為I-2，對各個觸點施加的相移見圖2E。相比僅激活殘腔內外而無相位差的設置方法（圖2A、B），有相差的設置方法（圖2C、D）在5V的電壓下能夠覆蓋更完整的切除邊緣區域，尤其是赤道面增益明顯。因此合理的觸點相差設置對于腦腫瘤切除術后覆蓋殘腔是非常必要的。

2.2觸點配置對電場的影響觸點配置主要有激活觸點的數量和位置兩個因素。通過減少觸點數量可以減少發熱，而對觸點位置的選擇可以最大化電場覆蓋范圍。本研究采用5根9觸點的多通道柱狀電極，5V的電壓和優化后的相差設置，通過仿真實驗探究直徑3.5cm殘腔的激活觸點數量和位置對觸點產生電場的影響。對于觸點數量，本研究對激活三層和兩層的觸點設置進行了對比試驗。圖3A為激活三層負極觸點產生電場對殘腔的覆蓋情況，圖3B為激活兩層負極觸點對殘腔的覆蓋情況。結果表明，相同電壓下三層激活觸點對于兩層激活觸點覆蓋范圍略有提升但不明顯，兩層的激活觸點已經能夠完全覆蓋直徑3.5cm的殘腔（圖3A、B）。激活三層會增加能耗，但對于三層激活觸點設置若降低電壓至4V則不能完整覆蓋殘腔邊緣，因此對于環繞遞增式的相位設置，兩層激活觸點是在保證電場覆蓋前提下較為經濟安全的觸點配置方式。對于觸點位置，本研究選擇在上下兩層激活觸點最鄰近殘腔切除邊緣的內外觸點激活，內側為負極，外側為正極。對于上文中的雙層遞增環繞相位配置，內部觸點的選擇應該是位于殘腔內被完全包裹的觸點，若設置為正好穿過腔壁的觸點則會削弱在赤道面上的電場覆蓋（圖3B、C）。在5V電壓、0.4π雙層遞增環繞相位、3.5cm直徑殘腔完全相同的條件下，觸點完全包含在殘腔內的（圖3B）能夠覆蓋完整的殘腔邊緣，而當激活的內部觸點貫穿殘腔邊緣的時候，電場不能覆蓋赤道面（圖3C）。

2.3電極數量和電壓對電場的影響根據Iredale的仿真結果［10］，可覆蓋的未切除腫瘤范圍隨電極數量的平方而變化。但對于切除術后殘腔，由于覆蓋目標是覆蓋殘腔邊緣而不是更大的區域，因此電極數量對于覆蓋范圍并不是像未切除腫瘤一樣是簡單的二次關系。

根據Lin等［17］在2021年的統計，腦膠質瘤的直徑主要集中在2～5cm之間。本研究針對直徑2～5cm的殘腔進行了仿真。在完整覆蓋殘腔切除邊緣的前提下，以電極數量最少原則優先，并探究該電極數量所需要的最小整數電壓。其中殘腔直徑和電壓大小皆為整數遞增或遞減。最小化電極數量可以減少電極植入過程帶來的腦損傷并降低手術難度，而最小化電壓可以減少發熱和治療副作用，同時降低能耗，減少脈沖發射器的充電次數。目前DBS治療中對植入人腦的電極目前電壓不超過10V［16］。以直徑為2cm的殘腔為例，當電極數量為2根時，對內外觸點施加10V的電壓并優化相位后仍不能覆蓋完整的殘腔邊緣（圖4左側圖中白色箭頭處），則增加電極數量至3根，發現電壓為10V時可以覆蓋完整的殘腔邊緣，則降低電壓至不能完整覆蓋，得到3根電極時的最小電壓為6V才能完整覆蓋殘腔邊緣（圖4右側圖白色箭頭處）。以此類推，得到如下的表格（表2）。電場仿真結果見圖4，左側為接近完全覆蓋前的臨界條件但未能完全覆蓋的電場分布仿真結果，右側為完整覆蓋時的最少電極數和最小整數電壓條件下的仿真結果。直徑為2cm的殘腔分別需要至少3根電極和最小6V的電壓、直徑為3cm的殘腔需要至少3根電極最小8V的電壓，直徑為4cm的殘腔需要至少4根電極9V的電壓，直徑為5cm的時候需要至少5根電極10V的電壓。由于電極長度限制，直徑大于5cm的殘腔可能需要使用更長的電極來覆蓋。

而對于特定大小的殘腔，完整覆蓋殘腔切除邊緣所需電極數量和電壓幅值整體呈反比例的相互替代關系。本研究針對直徑3.5cm的術后殘腔進行了仿真實驗，在電極數量較少時，由于增加電極數量對于相鄰電極間距和空間上的補缺，增加電極數量對于減少電壓的增益較大。而在電極不斷增加的過程中，由于電極數量增多導致雙層環繞遞增相差的配置方案下相鄰電極的相差減小，而相鄰電極間距的縮減量也不斷減小，因此增加電極帶來的增益不斷減小甚至消失。見圖5。

3討論

穿戴式TTFields已經通過歐盟CE和美國FDA的批準上市，2020年TTFields產品愛普盾通過了國家藥品監督管理局批準在國內上市［18］，并作為聯合治療手段加入各國的診療指南［19］。但是穿戴式TTFields存在電場在健康組織中的損耗、高發生率的皮膚損傷和長時間佩戴給使用者帶來的不便等問題一直困擾著眾多患者。以往對于TTFields的研究主要針對體外電極［20］，關于植入式電極的研究也大多關注未切除腫瘤。而臨床中大多會選擇實施腦腫瘤切除手術作為首選治療方法，且手術過程為植入電極提供了良好的機會。若在手術同期植入電極，能夠減少患者的手術成本。本研究對術后殘腔的組織環境進行電場仿真，對植入式TTFields進行了初步探索，同時總結了電場分布的影響因素和規律。綜上所述，對于腦膠質母細胞瘤的治療，在切除手術后的殘腔附近植入多觸點的柱狀電極并產生治療電場是一種潛在可行的治療方案。通過電極觸點的選擇激活及適當的參數設置而實現術后殘腔切除邊緣的有效電場完整覆蓋，從而抑制殘余腫瘤細胞的增殖。植入式設備的硬件設計可以參考現有腦深部電刺激系統，由植入式脈沖發射器（implantablepulsegenerator，IPG）供電，輸出的特定電脈沖經由延伸導線和電極作用于特定靶點，經過了長期臨床驗證，是一種安全、有效的解決方案［21］。

首先，對未切除腫瘤和切除術后殘腔，腫瘤電場治療的主要差異在于電場的覆蓋目標。對于未切除的腫瘤，應該使腫瘤區域的電場強度達到有效治療強度1V/cm［22］。對于切除術后殘腔，目標應盡可能使有效電場只覆蓋術后殘腔的切除邊緣，而減少對殘腔中心區域和健康組織區域的覆蓋。其次，由于腦組織非常脆弱，過高的電壓帶來的刺激和發熱很容易造成腦損傷，因此在電場覆蓋切除邊緣的前提下，應盡可能地減少電壓以保證健康組織的安全。再者，在保證了有效治療和安全的基礎上，應減少觸點的激活數量進而降低功耗，在減少發熱的同時也延長了脈沖發射器的充電后使用時間，減少充電頻率。最后，盡可能地減少電極數量可以減少對健康腦組織的損傷并降低手術難度，減輕患者的負擔。為解決以上問題，本研究設計了一系列的仿真實驗，通過設置觸點的激活選擇、觸點間相位差、電極數量和電壓，實現有效治療電場強度對不同大小術后殘腔切除邊緣的完全覆蓋。

合理的相位差設置可以用更小的電壓覆蓋相同的范圍，同時由于觸點間可以有更多的相差梯度組合，使得電場分布可以更為靈活和精準，能夠適應不同的腫瘤或者殘腔形狀。本研究提出了一種無中心電極的雙層環繞遞增相差配置，能夠以3根電極、9V的電壓覆蓋直徑3.5cm的術后殘腔邊緣?；谝陨舷辔慌渲梅椒?，激活上下兩層切除殘腔邊緣附近的觸點便可實現殘腔邊緣的覆蓋，增加激活觸點帶來的增益并不大，反而會增加功耗。而對于邊緣觸點應選擇完全在殘腔內且離殘腔邊緣最近的觸點為負極觸點，殘腔外離殘腔邊緣最近的觸點且垂直高度等于或高于腫瘤最高點的觸點為正極觸點。若選擇穿過殘腔邊緣的觸點為負極觸點會削弱赤道面上的電場分布，導致電場不能完整地覆蓋殘腔邊緣。針對不同直徑的殘腔通過仿真探究了覆蓋殘腔邊緣所需要的最少電極數量和最小電壓，直徑為2cm的殘腔分別需要至少3根電極和6V的電壓、直徑為3cm的殘腔需要至少3根電極和8V的電壓，直徑為4cm的殘腔需要至少4根電極和9V的電壓，直徑為5cm的時候需要至少5根電極10V的電壓。根據2021年的研究［23］，術后的殘余腫瘤組織的平均厚度在（1.18±0.44）mm，而本研究中有效電場的覆蓋厚度至少達到了16mm及以上，在切除殘腔邊緣外有約1.4mm厚的有效電場覆蓋，可以實現有效電場的初步覆蓋。電壓與電極數量在臨床中是典型的權衡關系，針對直徑3.5cm的殘腔探索了二者的關系，為臨床實踐提供了參考。

然而本研究仍存在一些局限性。首先本研究簡化了腫瘤和電極的幾何建模，腫瘤細胞的厚度和區域沒有考慮在模型中?，F實中的殘腔更加不規則，而電極內部結構也更加復雜；且本研究中電極為相對平行植入的，真實手術環境下電極的角度受到顱骨開孔位置，腫瘤位置，手術入路等多種因素的限制，電極間會有相對角度從而影響電場分布和參數設置。其次本研究未考慮參數安全性和器械可實現性的影響，如發熱、中頻交變電場對神經組織的影響、多通道觸點的脈沖發射器微型化等因素。雖然之前的研究中植入式腫瘤電場治療體外實驗表明中頻交變電場不影響原代神經元，但對于神經和認知功能的影響及人體中的安全性仍未有定論。因此本研究仿真實驗中的電壓、相位等參數的安全性和器械可實現性還有待考量。隨著研究的深入，未來的工作可將重點放在電極生熱對于組織的影響從而確定更為安全的電壓范圍，以及嚙齒動物的臨床前實驗，通過植入F98細胞等細胞系誘導腦腫瘤，實施切除術中植入電極，治療期后進行染色切片等組織學和核磁影像學評估。還可以通過納入更符合現實情況的因素如電極角度、不規則殘腔的形狀等，并設定針對術后殘腔的最大化電場覆蓋的目標函數，通過優化算法自動優化觸點的電學參數，從而提供更加便捷科學且高效的診療方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿2023-10-06修回2023-12-25）