功能區膠質瘤外科輔助技術進展

田落意 程傳東 錢中潤 彭楠 計穎

【摘要】大腦功能區膠質瘤在手術過程中經常會損傷錐體束或弓狀束、運動皮質等重要功能結構，這些功能結構受損后可導致術后肢體癱瘓、視野缺損、失語、認知障礙等神經功能缺失。最大限度安全切除腫瘤不但可以延長腦膠質瘤患者的總體生存期和無進展生存期，還能提高患者術后生存質量。然而，由于腫瘤位于或者鄰近功能區，如何能在保護患者神經功能不受損的前提下最大限度切除功能區膠質瘤，至今仍是神經外科領域的難題。隨著科學技術的發展，功能區膠質瘤的手術治療技術也有了快速發展，本文從術中熒光、術中超聲、術中喚醒麻醉、術中核磁共振成像等方面對功能區膠質瘤近年來手術治療技術進展進行綜述。

【關鍵詞】膠質瘤；功能區；手術治療

【中圖分類號】R739.41【文獻標志碼】A【文章編號】1672-7770（2024）01-0095-04

Progress in surgical assisted techniques for glioma in brain functional area TIAN Luoyi， CHENG Chuandong， QIAN Zhongrun， et al. Department of Neurosurgery， The Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230001， China

Corresponding author： JI Ying

Abstract： ?Glioma in brain functional area often damage important functional structures such as pyramidal tract or arcuate tract and motor cortex during operation. These functional structures can lead to postoperative neurological impairment such as limb paralysis， visual field defect， aphasia and cognitive impairment. Maximum safe tumor resection can not only prolong the overall survival time and progression-free survival time of patients with glioma， but also improve the quality of life of patients after ?operation. However， the tumor is located in or near brain functional area， how to maximize the resection of glioma in the functional area without impaired neurological function is still a difficult problem in the field of neurosurgery. With the development of science and technology， the surgical treatment technology of functional glioma has developed rapidly. This paper reviews the progress of surgical treatment of functional glioma in recent years from the aspects of intraoperative fluorescence， intraoperative ultrasound， intraoperative awakening anesthesia， intraoperative magnetic resonance imaging and so on.

Key words： glioma; functional area; surgical treatment

基金項目：安徽省重點研究與開發計劃立項項目（202004J07020021）；安徽省自然科學基金項目（2108085MH296）；醫學人工智能聯合基金項目（MAI2022Q011）

作者單位：230001 合肥，安徽醫科大學附屬省立醫院神經外科（田落意，計穎）；中國科學技術大學附屬第一醫院神經外科（程傳東，錢中潤，彭楠）

通信作者：計穎

神經膠質瘤是原發性中樞神經系統癌中最常見的組織學類型，它起源于星形膠質細胞、少突膠質細胞和室管膜起源的膠質細胞，全球每年發病率約為56/100 000［1］。功能區膠質瘤是指位于或者臨近大腦運動、語言皮層和錐體束的膠質瘤，手術切除浸潤大腦功能區附近或者內部的腫瘤會增加神經損傷的風險［2］?，F階段膠質瘤的治療仍以手術治療為主，輔以放化療、免疫、分子靶向等綜合治療。大量的研究顯示，最大限度安全切除腦功能區膠質瘤能夠顯著增加患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）［3］，因此最大限度安全切除腫瘤是膠質瘤初始治療的理想策略［4］。然而，在術中對腫瘤邊界的準確識別是神經外科醫生面臨的挑戰，克服這一挑戰能最大限度地切除腫瘤組織并減少對健康腦組織的損害，從而改善膠質瘤患者的預后［5］。近年來，術中熒光技術、術中超聲、術中喚醒麻醉、術中核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等技術在神經外科手術中被廣泛應用，這些技術能夠幫助術者在術中更加準確地定位功能區膠質瘤的位置及其邊界，從而幫助術者在術中避免神經損傷的同時最大限度地切除腫瘤。

1術中熒光

術中熒光技術可以在術中直觀地顯示腫瘤及其邊界，幫助術者在術中最大程度地切除腫瘤。目前國內外常用的熒光顯影劑包括熒光素鈉（fluorescein sodium，FLS）和5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）。

FLS是一種小分子化合物，其發揮熒光作用的關鍵部分是存在于血漿中的游離熒光素［6］。正常情況下，FLS無法透過血腦屏障進入正常腦組織，由于膠質瘤細胞周圍血腦屏障被破壞，FLS進入腫瘤組織并在腫瘤內積聚，在波長540～690 nm的光線下呈黃綠色熒光。目前，FLS的使用最佳劑量和時機尚無統一的指南，國內外學者推薦在麻醉誘導或硬腦膜切開時靜脈給藥3～20 mg/kg為宜［7］。給藥劑量過小，熒光顯影程度弱，效果差；給藥劑量過大，不僅會使腫瘤周圍正常腦組織染色影響術野，還會增加不良反應的發生率；給藥過早，FLS外滲會導致腫瘤顯影范圍超出腫瘤邊界；給藥過遲，FLS尚未在腫瘤內完全聚集，不能取得良好的染色效果。

5-ALA是原卟啉IX（PpIX）的內源性前體，在健康細胞中通過鐵螯合酶將其轉化為血紅素［8］。外源性的5-ALA在生理上不可透過血腦屏障進入正常腦組織，在膠質瘤組織中，由于膠質瘤的浸潤血腦屏障遭到破壞、腫瘤細胞過度表達ABC轉運蛋白等多種因素的作用下有助于5-ALA進入腫瘤細胞。此外，外源性給藥繞過了5-ALA合成血紅素的酶施加的負反饋控制，從而增強了PpIX的生成。而由于缺乏鐵螯合酶，惡性膠質瘤組織中累積了過量的PpIX［9］。PpIX可被特定波長（375～410 nm）的藍光激發，并在620～710 nm波長范圍內發出紅色熒光［10］。為獲得最佳熒光，通常在麻醉誘導前3～4 h口服給藥，最佳效果劑量為20 mg/kg［11］。熒光在給藥6 h達到峰值，持續時間超過16 h。

FLS和5-ALA都是通過被破壞的血腦屏障進入腫瘤區域發揮熒光作用，兩者均能明顯提高膠質瘤的切除率，但在臨床應用中也各有優缺點。FLS透過血腦屏障后在血漿中聚集，對腫瘤組織沒有特殊的親和力，在術中可能由于術區血管損傷導致熒光素鈉外滲；而5-ALA對腫瘤細胞有高選擇性，只特異性積聚在腫瘤細胞中［12］。5-ALA價格昂貴，且目前在國內尚未被批準用于臨床；而熒光素鈉價格低廉，易于保存，在多年前已被批準用于眼科視網膜血管造影術。5-ALA在術前3～4 h口服給藥，存在不可控因素；而熒光素鈉通過靜脈給藥，給藥時間和劑量易于把控。5-ALA有術后低血壓、光毒性、光敏反應等副作用的風險高，術后24～48 h內需要避光；FLS除了罕見的過敏反應和癲癇發作外，副作用較小，尤其在低劑量應用時副作用發生率較低。

盡管術中熒光技術能夠提高腦膠質瘤的切除率，但是在功能區膠質瘤手術中有一定的局限性。術中熒光僅能顯示腫瘤的輪廓與邊界，不能提供功能信息，在術中不能實現腫瘤結構與功能的可視化。術前經典的影像學檢查，包括普通MRI、功能MRI（fMRI）和彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）序列，能夠可視化功能區和纖維束。術中熒光技術聯合術中MRI及術中電生理監測可有助于術者在術中準確識別腫瘤組織與功能區的位置關系，在保留患者功能的情況下最大限度安全地切除功能區的膠質瘤［13］。

2術中超聲（intraoperative ultrasonography，IUS）

IUS在1980年首次被提出作為指導顱內腫瘤切除的工具，它是一種能夠實現快速、廉價和實時的術中成像［14］。近年來隨著超聲技術的不斷發展，IUS已成為腦膠質瘤手術中有效控制切除的重要輔助手段。術中超聲能夠糾正術中腦漂移現象，還能實現對病變組織的實時動態定位，減少因盲目探查而帶來的不必要損傷，同時實時探查殘留的腫瘤組織，有助于在術中指導進一步切除腫瘤［15］。

由于腫瘤邊界不清、周圍組織水腫及手術帶來的偽影等因素的影響，傳統B超術中對殘留腫瘤的檢測能力有限［16］。近年來，隨著超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）、三維超聲（three-dimensional ultrasound，3DUS）、導航超聲（navigation ultrasound，NUS）、超聲彈性成像（ultrasound elastography，UE）、功能超聲（functional ultrasound，FUS）等新的超聲技術的出現與應用，大幅提升了IUS對發現殘留腫瘤的特異性和敏感性［17］。CEUS是一種動態、連續的成像模式，它能夠提供不同器官和腫瘤的血管形成和血流分布的實時圖像。CEUS可以估計腫瘤的位置、評估腫瘤邊界、區分良惡性腫瘤，以實現最大限度切除腫瘤組織［14］。3DUS是在二維超聲的基礎上加上冠狀切面，不僅可以彌補二維超聲空間成像不足的缺點，還可以減少腫瘤切除后產生的偽影，提供血管、腦室系統和損傷導致的即時并發癥（如血腫）的準確可視化［18］。NUS是一種通過跟蹤二維或三維超聲圖像來定位和導航腫瘤的新技術［19］。Moiraghi等［20］的研究表明，與傳統的神經導航相比，實時超聲導航能更好地提高切除范圍和功能區高級別膠質瘤的神經預后。UE是一門創建組織機械特征的非侵入性圖像技術，通過對產生不同信號的組織施加內部或外部的干預，超聲波通過監測這些組織的運動過程來獲得相應的超聲信號，隨后使用UE來繪制組織硬度圖［17］。UE可以更好地確定腫瘤邊界、實時浸潤情況、腫瘤一致性和腫瘤的硬度，同時還可以區分高級別膠質瘤和低級別膠質瘤。FUS是一種新的神經成像方式，具有很強的時空分辨率。它通過監測腦血容量動態瞬時的變化來實現腦活動成像，這些變化反映了通過神經血管耦合激活的神經元代謝活動的變化，FUS可以精確定位大腦皮層的功能區。

超聲新技術不斷發展使得IUS已成為一種多功能、成本效益高和高效的成像方式，但在功能區膠質瘤術中它的應用仍然有一定的局限性。（1）神經外科醫生獲取超聲圖像的學習曲線較長，而且目前缺乏統一的顱內超聲檢查指南；（2）由于高級別膠質瘤內部回聲不均勻、邊界不清、周圍有明顯的水腫區，IUS因難以區分水腫及腫瘤組織，而瘤周水腫常被作為殘留的腫瘤組織而被切除，導致了不必要的神經損傷；（3）腫瘤切除后殘腔內的血塊或腦挫傷在超聲下形成的強回聲而產生的偽影與殘留腫瘤難以區分；（4）對深部或者較小殘留腫瘤的圖像難以獲得；（5）缺乏解剖已知的解剖標志，很難確定定位，尤其在試圖監測小塊殘留腫瘤的情況下。在未來，希望通過超聲圖像處理的進步以及硬件的持續改進，可以進一步提高超聲圖像的分辨率和質量，減少偽影，改善腦腫瘤的組織學診斷，以改善膠質瘤的切除，最終提高患者的生存期和生活質量。

3術中喚醒麻醉

術中喚醒麻醉聯合直接電刺激在術中對語言、運動和感覺功能的標記，可以精確地識別腦功能區重要的神經元結構，已成為切除影響大腦皮質功能和皮質下通路膠質瘤的標準技術，被公認為是術中腦功能區定位的“金標準”［7，12，21］。通過喚醒對皮質和皮質下直接電刺激技術可在最大限度保護患者神經功能的前提下，有效提高腦功能區膠質瘤的切除程度，從而增加患者的PFS和OS［3］，提高患者的術后生存質量。

術中喚醒麻醉的要點是在鎮靜和喚醒之間達到精確的協調，以確保術中功能區的準確標記和最大可能地切除腫瘤。目前應用最廣泛的是睡眠-清醒-睡眠（asleep-awake-asleep，AAA）的麻醉方式［22］。AAA應用喉罩通氣，微泵注射丙泊酚（或右美托咪啶）和舒芬太尼靜脈麻醉+頭皮神經根阻滯+頭釘和切口局麻，依據腦電雙頻指數連續監測鎮靜深度喚醒患者［23］。術中根據調節丙泊酚的輸注濃度來控制患者處于清醒和麻醉狀態，待患者清醒后拔除喉罩。術中直接電刺激通常使用極間距5 mm的雙極刺激器向清醒患者的腦區提供雙向電流，連續刺激暴露區域內的皮質和皮質下區域［3］。刺激電流從1 mA開始，以0.5 mA的幅度逐漸遞增，直至出現陽性反應或腦電圖放電為止［11］。運動區電刺激的最大電流不超過8 mA，語言區不超過15 mA。每個區域連續刺激三次，如果兩次或兩次以上出現陽性反應，則該區域被標記為陽性區域，在此區域外1 cm即為可操作區域［24］。

術中喚醒下直接電刺激技術在功能區膠質瘤的手術中，能夠最大程度降低術后神經功能障礙的發生率，提高患者術后生存質量［23］。盡管術中直接電刺激可以實時、安全、有效、準確地標記大腦的功能區并予以保護，但是在實際應用中它仍有諸多不足之處：（1）由于術中不正確的刺激方法、刺激的參數和強度選擇不合理、麻醉過深、功能區未完全暴露等原因導致術中直接電刺激未確定出功能區而出現假陰性或假陽性的結果［25］，這些假陰性和假陽性的結果誤導術者的術中決策，導致不必要的神經功能障礙或者腫瘤殘留；（2）術中清醒后由于長時間完成一些指令，加上疼痛、尿管刺激、口干等不適，導致患者疲勞、不配合，對刺激結果產生主觀的干擾；（3）術中直接電刺激誘發癲癇發作，雖可以通過用冰鹽水或冰平衡液沖洗大腦表面，并靜脈應用咪達唑侖來迅速控制［21］，但無疑增加了手術時長和患者的痛苦體驗感，甚至迫使術者臨時改變手術方案；（4）喚醒下直接電刺激需要患者在生理和心理上都能承受手術，這使得這一技術對于拒絕或者無法服從指令、呼吸困難、溝通困難、運動障礙、癲癇發作失控、焦慮、肥胖、嚴重的胃食管反流患者無法使用。未來，希望通過麻醉技術及神經電生理技術的不斷發展，可以克服以上不足，使得術中喚醒麻醉聯合直接電刺激技術更加精準、高效地應用于腦功能區膠質瘤的手術治療中。

4術中磁共振（intraoperative MRI，iMRI）

iMRI自1996年由美國哈佛大學的Alexander等第一次報道用于神經腫瘤的手術以來，顯示出了極大的優勢被廣泛應用。iMRI可以在術中對腫瘤進行實時監測，不但可以糾正由于腦脊液流失等原因造成的腦移位，還能有效識別殘余腫瘤，指導術者再次手術切除殘余腫瘤，從而實現最大程度切除腫瘤的目標［26］。然而常規的iMRI僅能顯示腫瘤的位置、形態、大小、邊界及瘤周水腫等，而不能顯示腫瘤與功能區以及神經纖維束的位置關系。近年來，隨著分子影像學的發展和MRI的出現，實現了直觀觀察腦白質纖維與腫瘤間關系及其受侵犯程度的目標。iMRI聯合多模態功能神經導航輔助下手術治療腦功能區膠質瘤，不僅提高了大腦功能區膠質瘤的切除率，還能保護患者的神經功能。

多模態功能磁共振神經導航技術的主要技術手段包括：（1）血氧水平依賴的功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-fMRI，BOLD-fMRI）技術是通過反映患者在特定刺激或執行特定任務時增加的BOLD信號進行磁共振成像，該技術可以顯示皮質功能區，明確腫瘤組織與功能區的解剖關系［27］；（2）DTI技術是利用神經纖維內水分子的彌散運動各向異性，使大腦中重要的白質纖維可視化，以顯示腫瘤和主要白質束之間的關系。通過對常規MRI、DTI和BOLD-fMRI的圖像進行融合，完成大腦的三維重建，勾畫腫瘤的位置和形狀，顯示白質纖維束的形狀和完整性，實現可視化腫瘤、白質纖維束和功能區的關系，以執行精準的手術計劃。

iMRI聯合多模態功能神經導航技術能夠實現功能區膠質瘤術中實時對腫瘤涉及的重要功能區以及整個傳導通路顯像，利用準確的顯像技術可以在不損傷重要結構的前提下，最大范圍地切除腫瘤組織。Wei等［28］在對比108例膠質瘤手術患者后發現，iMRI聯合多模態輔助能明顯提高腫瘤的切除率，降低術后神經功能障礙的發生率，同時避免了術后感染風險的增加。同時國內外多個研究也表明，iMRI聯合多模態功能影像導航技術輔助治療腦功能區膠質瘤是安全有效的，不僅能夠實時糾正術中腦偏移，還能精確定位腫瘤與功能區和白質纖維束的關系，實現在保留患者神經功能的前提下最大限度切除腫瘤組織。但是，由于iMRI以及術中功能成像后處理操作復雜、步驟繁瑣，使手術和麻醉時間相應延長，可能會導致感染和麻醉風險增加。另外，因iMRI設備昂貴且需配備專業的影像專業技術人員，使其在臨床推廣受限?？傮w而言，iMRI治療功能區膠質瘤的優勢遠遠大于其自身的缺點。隨著技術的進步，iMRI聯合多模態功能MRI神經導航輔助技術已經越來越多應用在腦功能區膠質瘤的手術中。

目前，術中熒光、術中超聲、術中喚醒麻醉、術中MRI等技術已廣泛應用于功能區膠質瘤的手術治療，在應用過程中其各自的優缺點也逐漸顯示出來。隨著新技術的發展以及人們對腦功能網絡的認識加深，對腦功能區膠質瘤手術方案的選擇也有了更多認識。多種輔助技術的聯合應用可以達到優勢互補，為人們在功能區膠質瘤的手術治療中開辟新思路，已成為目前的研究熱點。在不久的將來，有望在腦功能區膠質瘤手術中發揮更大的優勢，實現更加安全、精準的手術目的，在保護患者神經功能不受損的前提下最大限度地切除腫瘤，延長患者生存時間和提高患者術后生存質量。

利益沖突：?所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻］

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（收稿2022-11-27修回2023-02-23）