慢性硬膜下血腫發病機制及治療的研究進展

胡凱 張華

【摘要】近年來，隨著對慢性硬膜下血腫（CSDH）發病機制的不斷深入研究，CSDH的手術和藥物治療隨之也有了新的進展。本文將從CSDH的易患因素、病理生理、治療等多方面進行綜述，闡述CSDH發病機制及治療的進展。

【關鍵詞】慢性硬膜下血腫；發病機制；炎癥；治療

【中圖分類號】R651.1+5【文獻標志碼】A【文章編號】1672-7770（2024）01-0102-05

Research progress on pathogenesis and clinical treatment of chronic subdural hematoma HU Kai， ZHANG Hua. Department of Neurosurgery， China Resources & WISCO General Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology， Wuhan University of Science and Technology School of Medicine， Wuhan 430080， China

Corresponding author： ZHANG Hua

Abstract： With the continuous in-depth research on the pathogenesis of chronic subdural hematoma（CSDH）， new progress has been made in surgery and drug therapy. This article will review the predisposing factors， pathophysiology and treatment of CSDH， describe the latest progress of CSDH， and provide new theories for clinical treatment.

Key words： chronic subdural hematomap; pathogenesis; inflammation; treatment

基金項目：湖北省衛生健康委員會聯合基金青年人才項目（WJ2019H168）

作者單位：430080 武漢，武漢科技大學附屬華潤武鋼總醫院神經外科；武漢科技大學醫學院

通信作者：張華

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hemorrhage，CSDH）是神經外科常見疾病，約占顱內血腫病例的10%，多見于頭部外傷的老年男性，發病率為每年1.7～20.6/10萬人［1］。目前學界普遍認為，CSDH是由硬膜下局部炎癥反應、凝血功能障礙、血管生成等病理機制導致，顱腦損傷、性別、使用抗凝藥物等被認為是CSDH的重要易患因素。CSDH的治療包括手術治療、介入治療、藥物治療等，對于有癥狀的CSDH患者目前首選手術治療。隨著近年來關于CSDH的研究逐漸增多，本文就CSDH的發病機制、治療進行綜述，旨在為CSDH的治療提供理論依據。

1CSDH的易患因素

外傷是CSDH的重要易患因素。50%～70%的CSDH患者有頭部外傷史，這些頭部外傷可能是輕微的，有的僅僅是頭部間接震蕩［2］。這不會導致患者立即出現臨床癥狀，但造成硬腦膜和蛛網膜上的靜脈、橋靜脈、皮層靜脈損傷，并逐漸發展成CSDH。年齡是導致CSDH的另一個重要因素，這可能與老年人腦萎縮、血管脆性高、易跌倒等特點有關。隨著年齡的增長，CSDH的患病率也會逐漸增高。65歲以上人群發病率約為每年80.1/10萬人，80歲以上人群每年約為127.1/10萬人，發病高峰年齡也由1970年的50歲變為現在的80歲［3］。研究表明，男性患CSDH的風險是女性的2～3倍，這可能與男性更容易受到頭部外傷有關。同時，酗酒、性激素水平、顱骨結構差異等也可能是造成這一差異的重要原因；并且這種性別導致的差異會隨著年齡的增長而逐漸減?。?］?？鼓涂寡“逅幬锏氖褂?，同樣也會增加老年人患CSDH的風險。Hamou等［5］研究發現，抗凝和抗血小板藥物的使用與CSDH風險增加呈顯著相關，且在近期無頭部外傷的患者中表現得更為明顯。急性硬膜下血腫發展成CSDH是另一個發病原因。

此外，肝病、腎衰、血液病、顱內病損（如腫瘤、炎癥、動脈瘤、動靜脈畸形）以及可引起持續低顱壓的因素（如自發性低顱壓、外傷性腦脊液漏、腦脊液分流、腰椎穿刺、未破裂動脈瘤夾閉術后等）均與CSDH的發生有關［6］。

2CSDH的病理生理機制

2.1CSDH形成的基本條件硬膜下腔最早被認為是介于硬腦膜與蛛網膜之間類似于胸膜腔、心包腔、腹膜腔等自然形成的生理間隙。然而電子顯微鏡觀察發現，硬膜下腔實際是由硬腦膜和蛛網膜之間一層特殊的扁平成纖維細胞構成，被稱為硬腦膜邊緣細胞層。這一細胞層僅含有少量的膠原纖維，細胞連接不緊密，相較硬腦膜和蛛網膜整體結構薄弱，在受到外力或其他因素作用下容易被撕開［7］。

2.2炎癥反應和新生血管生成CSDH初期，在創傷或其他因素的作用下，硬腦膜邊緣細胞層和橋靜脈被撕裂，撕裂處的血液、組織液滲出會擴大這一“間隙”。局部損傷的細胞釋放介質誘導硬腦膜邊緣細胞增殖和炎癥細胞聚集。成纖維細胞包裹著血腫形成包膜。在成纖維細胞和炎癥細胞誘導的炎癥反應作用下，形成了類似肉芽組織的血腫外膜。血腫外膜與血腫的形成、擴大和復發密切相關。在血腫外膜上，包含大量內徑各不相同的新生或缺損的微小血管。這些微小血管內徑寬，缺乏周細胞及平滑肌細胞，僅有少量膠原纖維環繞，內皮細胞層薄弱，血管基膜間隙較寬甚至不完整，血液較容易滲入血腫腔［8］；血液進入后，引起血腫擴大，并進一步撕裂硬腦膜邊緣細胞層和橋靜脈，導致惡性循環。免疫細胞核因子-κB（nuclear factor κb，NF-κB）通常與其抑制分子形成復合物，在胞質中呈現出失活狀態。NF-κB復合物在細胞因子、微生物產物、DNA損傷、氧化應激等刺激下可被多種炎性細胞因子受體識別。炎性細胞因子受體與相應配體結合后，NF-κB激酶抑制劑被激活，使NF-κB磷酸化和泛素化，從而調節其下游基因的轉錄，促進炎性細胞因子的大量釋放［9］。研究表明，在CSDH血腫液和外膜上一些炎性細胞因子呈現出高表達狀態，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor α，TNF-α）、缺氧誘導因子-1α（Hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白介素6（interleukin 6，IL-6）、IL-8、環氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）、前列腺素E2（prostaglandin E 2，PGE-2）、血管生成素-2（angiopoietin 2，Ang2）、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等［10］。HIF-1α的表達受NF-κB的調控，同時高水平的HIF-1α可以促進NF-κB激酶抑制劑的激活進而形成調控環路。HIF-1α也能調節血管生成因子1（angiogenic factor 1，AGGF1）、胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）、血小板衍生生長因子B（platelet-derived growth factor B，PDGF-B）和VEGF的表達，參與血管生成的全過程［11］。COX-2能促進PGE-2的生成，PGE-2通過ERK2/JNK1信號通路刺激內皮細胞表達VEGF。Ang1會與血管內皮上的Tie2受體結合并使其磷酸化（活化），活化的Tie2受體可以吸引血管周細胞，誘導血管的重塑、成熟，維持血管結構和功能的完整。高表達的Ang2會拮抗Ang1的作用，并提高血管對VEGF的敏感性［12］。血腫液和外膜上高表達狀態的MMP-2和MMP-9是降解細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的主要蛋白酶，正常情況下活性較低，但在炎癥作用下其活性明顯增加，可降解ECM和非ECM分子的各種成分，形成易滲漏血管［13］。TNF-α、IL-6可以介導細胞外信號調節激酶 1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）、Janus激酶信號轉導和轉錄激活因子（JAK-STAT）信號通路誘導成纖維細胞活化增殖，促進MMP的產生，使血管內皮細胞間隙增大，通透性增加［14］。IL-8可以促進內皮細胞產生MMP-2和MMP-9，并調控內皮細胞增殖、生存等相關基因的表達［15］。

2.3凝血功能異常及纖溶亢進凝血功能異常及纖溶亢進在CSDH發生和擴大過程中發揮著重要的作用。Bosche等［16］研究發現凝血因子XIII（FXIII）獲得性或永久性缺乏會導致自發性CSDH的發生。Yu等［17］研究發現，血腫液中凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ顯著減少，纖維蛋白降解產物（fibrin degradation product，FDP）顯著增多，提示CSDH局部凝血障礙。Kung等［18］研究發現，CSDH血腫液中FDP、D-二聚體遠高于外周血；而高水平的D-二聚體也會進一步抑制血小板聚集和纖維蛋白的聚合，抑制血栓形成。CSDH血腫腔及外膜中含有高水平的組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）和較低水平的纖溶酶原激活物抑制物。tPA可以促進纖溶酶原轉化成為纖溶酶，過多的纖溶酶會溶解新生血管外滲的纖維蛋白，抑制血栓形成并激活MMP-2、MMP-9的表達和活化，從而導致血管滲漏［19］。這些研究表明，血腫腔處于一個“新生血管出血-凝血-纖溶-新生血管出血”的惡性循環。

2.4急性硬膜下血腫、創傷性硬膜下積液、蛛網膜囊腫急性硬膜下血腫可發展為CSDH，其中以擴張型急性硬膜下血腫更為多見。Kaestner等［20］研究發現，伴有高齡、慢性病史、血腫較厚以及服用抗凝藥物等危險因素的急性硬膜下血腫患者經保守治療發展為CSDH的風險更高。創傷性硬膜下積液（traumatic subdural effusion，TSE） 也可以發展為CSDH，且較急性硬膜下血腫的風險更高。研究認為，TSE可導致硬腦膜邊緣細胞層、蛛網膜、橋靜脈損傷，進而誘發炎癥反應、血管生成、局部凝血異常［21］。蛛網膜囊腫（arachnoid cyst，AC）同樣可進展為CSDH，且在年輕患者中更為多見［22］。目前存在兩種理論解釋這一現象，第一種理論認為，外傷時的壓力作用導致AC內橋接靜脈或血管破裂引起出血；第二種理論則認為，由于AC的順應性低于正常腦組織，受創后剪切力被轉移到囊腫外膜，導致硬腦膜邊緣細胞層及蛛網膜和硬腦膜之間的小血管被撕裂，并發展成有癥狀的慢性階段［23］。

2.5腦膜淋巴管通路腦膜淋巴管（meningeal lymphatic vessels，MLV）是一種沿著竇周間隙運行的淋巴通路，在正常生理情況下攜帶大量免疫細胞，起著顱內免疫監視的作用，同時清除顱內親水性和親脂性化合物以及腦實質中的代謝產物，并將這些代謝產物引流到頸深淋巴結中。研究發現，MLV通路的損傷會導致β-淀粉樣蛋白的積累、加劇顱內炎癥反應，在阿爾茨海默癥、癡呆、帕金森病、創傷性腦損傷、腦出血、神經系統炎癥、肝性腦病等多種疾病中發揮著重要作用［24］。Liu等［25］研究發現硬膜下血腫可以通過MLV通路被吸收，同時硬膜下血腫會導致MLV通路的功能障礙。Gao等［26］研究發現通過顱頸人工淋巴引流可以促進CSDH的吸收，提高阿托伐他汀的治療效果。這些研究表明，MLV通路在CSDH的發展擴大過程中起著重要作用。目前關于MLV通路在CSDH中的研究仍較少，需要更多的研究去探索。

3CSDH的治療

3.1手術治療有癥狀的CSDH一般首選手術治療。目前手術方式主要包括以下三類：（1）錐顱術或麻花鉆鉆孔術（twist-drill craniotomy，TDC），孔徑約為0.5 cm左右，包括YL-1型針穿刺術；（2）鉆孔引流術（burr-hole craniotomy，BHC），孔徑約為1 cm；（3）開顱術，骨瓣直徑大于3 cm，包括大骨瓣開顱術和小骨瓣開顱術。神經內鏡手術實際是在鉆孔引流術和開顱術的基礎上使用內鏡清除血腫的一種手術方式。

TDC最早用于處理床旁的緊急情況，為進一步治療做準備。后來隨著微創觀念的發展和臨床的推廣，逐漸發展為一種治療CSDH成熟有效的方法。TDC操作簡單、手術時間短、創傷小、住院成本低。但由于TDC操作具有盲目性，因此有損傷血管、腦組織，穿刺處形成血腫的風險，相較BHC更容易發生置管錯誤［27］。TDC主要用于治療癥狀明顯且伴有嚴重基礎疾病無法耐受長時間手術的老年患者。

BHC是CSDH手術治療的首選，具有安全、損傷小、引流充分等優點。但在術后復發風險上較開顱術高，復發再手術率最高可達33%［28］。關于BHC選擇單孔還是雙孔、是否需要沖洗、硬膜下引流還是骨膜下引流等仍然存在爭論?？偟膩碚f，BHC是一種操作簡單，手術效果良好的手術方式，目前主要用于治療血腫密度均勻、無機化、無明顯分隔的患者。

開顱術可在直視下打通血腫腔分隔，清除部分血腫外膜，對滲血血管進行止血，相較于TDC、BHC再手術率低。神經內鏡輔助開顱手術通過神經內鏡聯合小骨窗開顱，可以減小手術創傷，降低并發癥發生率和死亡率［29］。早期由于受CSDH是一種致命性疾病觀念的影響，大骨瓣開顱術被較多用于CSDH的治療。但由于開顱術需要全麻、手術創傷大、術后并發癥多及死亡率高，目前應用較少，僅用于反復發作、血腫機化、血腫有分隔且可耐受手術的患者。

3.2腦膜中動脈栓塞術通過CSDH組織學研究和腦膜中動脈選擇性血管造影表明CSDH外膜血管和腦膜中動脈之間存在交通血管。腦膜中動脈栓塞術可將導管從一側的股動脈或肱動脈穿入腦膜中動脈的額頂分支，注入造影劑后，以栓塞劑封閉明確擴張異常血管。腦膜中動脈栓塞術可以減少CSDH外膜上的血液滲出，使原本存在的血液被吸收，促進血腫縮小，進而達到治愈的目的［30］。相較傳統手術治療腦膜中動脈栓塞術并發癥少、死亡率低、術后復發率低，研究表明僅有約5%的患者出現術后復發。但是由于腦膜中動脈解剖結構的多樣性，腦膜中動脈栓塞術可能會栓塞其他非目標血管，有導致面部麻痹、失明等風險，并且該術式的費用普遍高于BHC。目前學者們提出，腦膜中動脈栓塞術可用于以下CSDH患者的治療：（1）預防癥狀不明顯的CSDH患者病情加重；（2）預防術后復發或二次復發；（3）其他治療方式的輔助治療；（4）無法耐受傳統手術的患者［31］。

3.3藥物治療羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑在減輕血管壁炎癥反應、動員內皮祖細胞修復血管等方面起著重要作用。他汀類的藥物可以有效阻斷血腫腔炎癥反應以及VEGF的過度表達，促進CSDH的吸收。一項前瞻性的雙盲隨機對照試驗表明，每日口服20 mg阿托伐他汀，96%的輕、中度CSDH患者1～8個月后血腫明顯減小，且臨床癥狀得到了有效地改善。Tang等［32］研究表明，圍手術期使用阿托伐他汀能有效降低術后復發率。大量臨床研究表明，單用阿托伐他汀或聯合其他藥物及手術可以有效改善CSDH的預后，降低術后復發率［33］。阿托伐他汀是目前唯一一項獲得一級循證醫學證據的CSDH治療藥物。

糖皮質激素類藥物可以通過多種途徑達到抗炎作用，能有效抑制血腫腔炎癥反應，抑制血腫包膜的形成、降低血管通透性，促進血腫的吸收。一項2020年的前瞻性研究表明，服用糖皮質激素組相較安慰劑組有更低的術后復發率［34］。糖皮質激素類藥物可以提高血腫腔內阿托伐他汀的含量，調節巨噬細胞功能，減少VEGF的產生和積累［35］。Kruppel樣因子2（KLF-2）在維持內皮細胞靜止狀態和調節NF-κB介導的炎性反應等方面發揮重要作用。小劑量糖皮質激素聯合阿托伐他汀可以抵消血腫液對血管內皮細胞中KLF-2的抑制作用［34］。大量研究表明，小劑量糖皮質激素聯合阿托伐他汀相較于單藥治療療效更佳，且糖皮質激素類藥物不良反應的發生率低［36］。但由于糖皮質激素會導致肥胖、高血糖、感染、消化道潰瘍等不良事件的發生，目前使用糖皮質激素類藥物治療CSDH仍未在臨床中得到廣泛接受。

氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）是一種良好的抗纖溶藥物。 Shibahashi等［37］ 研究發現，CSDH術后患者中使用TXA組的復發率低于對照組，且不良事件發生率無明顯差異。一些研究表明，選擇保守治療的CSDH患者在使用一段時間的TXA后，臨床癥狀得到了有效改善，其中大部分患者影像學顯示血腫完全消失，且并發癥無明顯增加［38］。這些研究表明，TXA可以有效縮小CSDH、降低復發率，但由于TXA有導致血栓形成、猝死的風險，其有效性尚缺乏循證醫學證據支持，而其安全性仍需要更多的研究去證實。

腎素-血管緊張素系統中的一些細胞因子在生理性和病理性血管生成的過程中發揮著重要作用?；谶@一理論，早期學者提出血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）藥物可以用于治療CSDH。但Weigel等［39］研究表明，使用ACEI藥物會導致CSDH的擴大和復發，他們認為這是因為ACEI藥物會誘導緩激肽升高，使血管擴張、通透性增加。Stejskal等［40］研究表明，ACEI藥物不會降低CSDH的術后復發率，減小非手術治療患者的血腫體積。近幾年的研究對ACEI藥物治療CSDH的有效性質疑。

中草藥治療CSDH也取得一些進展。Liu等［41］認為，消瘀康膠囊可以促進HIF-1α的泛素化和降解、降低VEGF的濃度、Ang1和Ang2的比值、抑制炎癥反應，具有治療CSDH的潛力。Kwon等［42］提出，五苓散可以通過影響顱內水通道蛋白的功能來抑制血腫的擴大，治療無癥狀和輕癥CSDH病例、減少CSDH的復發率。

基于滲透壓梯度及半透膜學說，早期學者提出甘露醇可以用于治療CSDH，但后續同樣的實驗并沒有得到類似的結果。一項Ⅱ/Ⅲ期前瞻性研究表明，使用COX-2抑制劑塞來昔布可以降低CSDH的復發率［43］。目前關于甘露醇和COX-2抑制劑用于治療CSDH的研究較少，需要更多的研究去探索。

4小結

目前，CSDH的病理生理機制尚未明確。研究認為外傷或其他因素導致硬腦膜邊緣細胞層損傷、炎癥反應、外膜新生血管生成及滲血、凝血功能異常等共同導致CSDH的發生發展。近幾年研究提出，MLV通路障礙是CSDH擴大的原因之一。對于可以耐受手術且癥狀明顯的患者，鉆孔引流手術是目前首選治療方式。腦膜中動脈栓塞術也逐漸成為一種新的治療選擇。藥物治療的研究很多，阿托伐他汀聯合小劑量糖皮質激素可能是一種有效的藥物治療或者減少術后復發的輔助治療方式。其他藥物的安全性及有效性目前存在爭論，需要進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻］

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（收稿2022-09-25修回2022-12-11）