腦小血管病認知功能障礙的中醫研究進展※

王玉琳 彭婉瑩 張亞珂 孫維伯 林春盛 楊添淞

(1.黑龍江中醫藥大學科學技術處,黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040;3.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院科技科,黑龍江 哈爾濱 150001;4.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院教務科,黑龍江 哈爾濱 150040)

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指由于各種原因所致的腦內小血管病病變的一系列綜合征[1],是導致血管性癡呆最常見的原因[2-3]。CSVD最要主要的臨床表現就是CSVD認知功能障礙,是常見的一種認知障礙,約占血管性癡呆的36%～67%[4]。CSVD是癡呆與卒中的共同的血管性危險因素,也是對腦功能產生危害的最終途徑[5],其有別于傳統腦血管病,起病隱匿,常無明顯臨床表現,給老年人心腦血管健康及生活質量帶來了很大的隱患,也為我國的公共醫療衛生帶來了巨大的潛在壓力。目前,現代醫學對CSVD認知功能障礙尚無系統性診療方案,治療上仍以控制危險因素和治療基礎疾病為主,用藥多選用多奈哌齊、丁苯酞、尼莫地平等改善認知功能的藥物,無特異性的干預或治療手段[1]。近年來,隨著中醫藥事業的發展,中醫治療CSVD認知功能障礙的相關研究日趨增多,并取得了一定的成果?，F從病因病機及臨床診療方面對近年來中醫治療CSVD認知功能障礙的研究進展綜述如下。

1 CSVD認知功能障礙的中醫病因病機

中醫學認為,CSVD認知功能障礙屬“神志病”范疇,病位在腦,屬本虛標實之證[6],腎虛精虧,腦消髓減為本,也與脾、肝功能失調密切相關[7],痰瘀互結,蘊積成毒為標,多滯于經絡之中,尤以絡脈及督脈為主。

1.1 CSVD認知功能障礙以腎虧為本 《醫學心悟》曰:“腎主智,腎虛則智不足,故喜忘其前言,又心藏神,神明不充,則遇事遺忘也?！蹦I藏精,精生髓,髓向上匯于腦而成腦髓。腎與腦髓相互化生,經絡、結構相連,且升降互濟[8]。腦為元神之府,對人體的思維、意識、情志起主導作用。因此,腎虧則髓不足,髓?？仗?腦絡失養,故出現記憶衰退、神識漸迷、運動及感覺等異常。因此,CSVD認知功能障礙以腎虛為本。王喜紅等[9]認為CSVD的核心病機是“腎虧-督虛-腦空”。李巖等[10]提出腎陽虧虛是CSVD發生的前提,CSVD患者腎陽虛衰,無力推動經氣,則氣血運行異常,阻塞腦絡,進而認知功能受損。

1.2 CSVD認知功能障礙以痰瘀為標 “治呆首治痰”,痰濁可瘀滯腦竅,阻滯氣血津液正常運行,清陽不升,濁陰不降,則腦竅失靈,神機失用,發為癡呆。瘀血也是導致認知功能異常的重要因素之一,《傷寒論》有云“瘀血使人喜忘”,瘀血滯于腦竅,則腦竅閉塞不通,神機失用。此外,痰濁與瘀血不僅是CSVD發病的致病因素,其積累于體內也成為了導致疾病更加嚴重的病理產物。因此,在CSVD中,痰瘀互結常常伴隨在整個病程始終。劉長英等[11]提出CSVD屬本虛標實,痰瘀是本病重要的病理因素。紀可等[12]認為CSVD的病機是“脾虛痰瘀”,脾虛為本,痰瘀互結為標,脾虛、痰阻與血瘀三者貫穿疾病始終。張子明認為,痰濕體質的老年患者更易患CSVD。痰瘀蘊積、釀生濁毒是CSVD的重要病機,在CSVD病程始終都存在痰瘀阻于絡脈這一過程[13]。鄭浩濤等[14]指出,CSVD認知功能障礙為久病損耗,臟腑虛衰,氣虛為本,痰瘀為標,痰瘀阻于腦,治療本病應標本兼顧。

1.3 CSVD認知障礙多壅滯經絡 《靈樞·經脈》有云:“經脈者,所以能決死生,處百病,調虛實,不可不通?！苯浗j是機體運行氣血的通路,經絡不暢則會影響機體的氣血津液正常運行。CSVD認知功能障礙多與經絡瘀滯于腦竅有關?！峨y經·二十八難》曰:“督脈者,起于下極之俞,并于脊里,上至風府,入屬于腦?！倍矫}是連接腎與腦的重要通路,為腦髓、督脈與四肢百骸及肌肉筋脈建立了重要的通道[15-16]。若督脈瘀滯閉塞,則會導致腎中精氣無法充養腦髓,神機失用,引發認知水平的異常改變。此外,腦小血管為腦內絡脈,易滯易瘀、易入難出。腦絡與腦髓中眾多的玄府節點相連,滲透灌注氣血津液,濡養腦髓,調節陰陽,化生神機,即“細絡即玄府”[17]。CSVD首先出現絡脈的氣血津液運行異常,進而引發玄府及腦髓病變,神機失用,表現為健忘、注意力和執行力下降等認知水平減退。周德生等[18]認為CSVD的基本病機為腦絡榮氣虛滯,本病病程緩慢,病性復雜,癥狀多樣,治療重點應在恢復玄府氣化。

2 中醫治療CSVD認知功能障礙臨床進展

中醫學以其獨有的理論思維、基于整體觀念和辨證論治的理論體系以及豐富的治療手段,在治療CSVD認知功能中表現出了巨大的潛力及優勢?，F從中藥治療、針灸治療、傳統功法、中西醫結合等角度論述治療CSVD認知功能障礙的臨床研究進展。

2.1 中藥治療 《醫林改錯》言“凡有瘀血,使人善忘”,中醫學運用中藥治療CSVD認知功能障礙多從瘀論治。目前,關于單味藥治療CSVD認知功能障礙的相關有效成分及藥理研究較少,治療本病使用最多的藥物是川芎、當歸、黃芪、地龍、丹參[19]。臨床治療更多選擇遣藥組方,整體改善患者癥狀。

2.1.1 從“腎”論治 “腦者髓之?！?先天之精藏于腎,匯而生髓,腦為元神之府,統帥人的思維意識與情志?！夺t方集解》有云:“人之精與志皆藏于腎,腎精不足則志氣衰,不能上通于心,則迷惑健忘也?！币虼艘恍W者認為,認知功能反映了腎精的充盈情況,治療CSVD認知功能障礙可從“腎”論治。陳剛等[20]運用加味地黃飲子治療,結果發現加味地黃飲子可降低機體促炎因子水平,保護血管內皮功能,同時有效減少體內氧化應激,從而保護神經功能,改善認知水平。郭宏敏教授運用養陰和瘀通竅湯(藥物組成:黃精、熟地黃、枸杞、益智、三七粉、紅景天、川芎等藥物)治療CSVD認知功能障礙2例,取得顯著療效[6]。黃潤記等[21]用益腎通絡方(藥物組成:熟地黃、黃精、黃芪、當歸、川芎、赤芍、僵蠶、全蝎、冰片)治療髓海不足型CSVD認知功能障礙患者40例,療效明顯優于對照組的尼莫地平片治療。張尚鑫等[22]運用加味地黃飲子治療腎虛髓減型CSVD認知功能障礙患者30例,取得明顯療效,地黃飲子有助于修復神經損傷,提高神經系統的抗氧化能力,進而保護神經元,提高認知水平。

2.1.2 從“絡脈”論治 有學者認為,CSVD患者腦絡瘀阻,氣血不通,神竅閉塞,進而神機失用,產生認知功能異常的表現,屬“絡病學說”,治宜活血化瘀,通絡醒神。黃潤超等[23]運用化瘀通絡湯(藥物組成:毛冬青、當歸、川芎、赤芍、地龍、僵蠶、全蝎)治療CSVD認知功能障礙患者,治療后簡易智能狀態檢查量表(MMSE)及蒙特利爾認知評估表(MoCA)評分均顯著改善,且治療1年后隨訪,患者神經心理學量表評分依然高于治療前,表明化瘀通絡湯治療本病近期療效和遠期療效均明顯。原彬蔚等[24]認為,瘀血化則血脈利,絡脈通精神乃居,運用通竅活血湯加減治療CSVD認知功能障礙,結果顯示患者認知水平有顯著的提高。

2.1.3 從“痰”論治 “怪病多痰”“百病皆由痰作祟”,部分學者認為,CSVD認知功能障礙屬中醫神志病范疇,痰蒙神竅則善忘,臨床也常以“祛痰”立法。王雷[25]在黃連溫膽湯的基礎上加減化裁成清心化痰方(藥物組成:黃連、枳實、竹茹、法半夏、陳皮、膽南星、茯苓、茯神、石菖蒲、郁金、熟大黃、瓜蔞仁、甘草)治療CSVD認知功能障礙,其療效優于單純西藥治療,并且低密度脂蛋白膽固醇、尿酸、同型半胱氨酸水平下降。盧要強[26]采用柴芩溫膽湯治療CSVD認知功能障礙,疏肝利膽,化痰和胃,藥物組成:柴胡、茯苓、黃芩、陳皮、法半夏、炙甘草等,患者MMSE及MoCA評分均明顯改善。

2.2 針灸治療 針灸作為中醫特色療法之一,具有調和陰陽、調理臟腑、疏通經絡、暢達氣血、醒神開竅之效。其適應證廣泛,安全經濟,目前在許多國家和地區得到認可,世界衛生組織提倡將針灸發展成為“普適性”醫學[27]。目前臨床上許多學者用針灸療法治療CSVD認知功能障礙,取得了很好的效果。

2.2.1 單純針刺治療 “刺之要,氣至而有效”(《靈樞·九針十二原》),針刺通過對腧穴刺激,疏通經絡,激發經絡之氣,調暢氣血津液,扶正祛邪,進而治療疾病。針刺治療CSVD認知功能障礙多以通督、醒神、通絡為主,輔以補腎、化瘀之法,在穴位的選擇上多用百會、神庭、本神、豐隆、足三里、三陰交等穴位[28]。

郭晶晶[29]采用“補腎活血法”針刺治療CSVD非癡呆型認知障礙,針刺神庭、百會、印堂、四神聰以調神醒腦,針刺腎俞、膈俞、血海、地機、太溪、懸鐘以補腎活血,結果表明“補腎活血法”針刺治療可提高患者總體認知水平,療效優于對照組口服胞磷膽堿鈉膠囊。韓旭等[30]采用通督醒神針刺法治療CSVD認知功能障礙,選用百會、神庭、四神聰、水溝、上星、印堂、內關、神門、三陰交、懸鐘和太溪等穴以益精填髓、開竅醒神,對缺血的海馬組織起到了良性調節作用,運用此法可整體提高認知水平,并對注意力、執行功能等均有改善作用。楊楠[31]針刺百會、神庭治療CSVD認知功能障礙,結果顯示患者總體認知水平有所改善,通過對比正常人與CSVD患者腦靜息態功能核磁推斷這與左側枕中回、右側顳下回、左側枕下回及左側頂上回的低頻振幅值改善有關。陳斯娜[32]認為針刺百會、神庭可改善CSVD患者的認知功能,且認知功能與腦血流灌注相關。

2.2.2 針藥結合 基于中藥及針刺的顯著療效,有學者將針藥結合治療CSVD認知功能障礙,取得了顯著療效。李永寶[33]采用化瘀通絡湯(藥物組成:毛冬青、赤芍、當歸、川芎、僵蠶、地龍、全蝎)結合針刺神庭、百會、風府、三陰交等穴位治療CSVD認知功能障礙,結果發現針刺治療聯合化瘀通絡湯的療效優于單純使用針刺療法治療。郜風清等[34]運用通脈益智膠囊(藥物組成:制何首烏、益智、石菖蒲、水蛭、天麻等)聯合針刺四神聰、風池、百會等治療CSVD認知功能障礙,其療效顯著,優于單純使用多奈哌齊治療。

2.3 傳統功法治療 我國傳統功法種類眾多,歷史悠久,如太極拳、氣功、八段錦、五禽戲等,長期練習有助于提高機體功能。許多研究已證實中醫傳統功法可以改善認知水平[35-36]。沈澤宇[37]臨床試驗發現針刺百會、神庭及本神與太極拳均可治療CSVD認知功能障礙,運用“智三針”及針刺百會穴并結合太極拳可進一步提高療效。ZHONG X等[38]設計了八式太極拳治療CSVD認知功能障礙的一項隨機臨床試驗研究,其具體療效值得我們繼續追蹤。當前關于傳統功法治療CSVD認知功能障礙的臨床研究數目很少,但治療相關疾病效果顯著,值得進一步研究[39-42]。

2.4 中西醫結合治療 西藥作用機制明確,用法用量規范,且大多經過大樣本臨床試驗,針對性強;中醫基于辨證論治理論,中藥遣藥組方靈活多變,對于整體改善患者癥狀有明顯優勢,中西醫結合治療,療效優于單一使用任何一種方式。

馬春潮等[43]運用養血清腦顆粒聯合多奈哌齊治療CSVD認知功能障礙,養血清腦顆粒中川芎、熟地黃、當歸、白芍等藥物,可增強腦毛細血管通透性,改善腦供血,提高認知水平,多奈哌齊可補充乙酰膽堿,從而加強突觸間信息傳遞,兩藥協同作用,整體提高患者認知水平,治療12周后,患者的MMSE評分明顯改善。梁芳等[44]采用補腎化瘀方(藥物組成:肉蓯蓉、地龍、丹參、郁金、益智)聯合尼莫地平治療CSVD認知功能障礙,補腎化瘀方補腎填精,活血化瘀通絡,配合尼莫地平改善腦缺血程度,多靶點、多環節、整體干預疾病進程,結果顯示能有效延緩病情發展。王曼潔[45]采用岐黃針法囟會透百會并針刺印堂通督醒神、針刺腎俞及厥陰俞益腎生髓,其刺法選用“合谷刺”,更易激發并疏導經氣,同時配合使用多奈哌齊,可有效治療CSVD認知功能障礙。

3 結語

CSVD是影響腦小血管的綜合征,包括小動脈、微動脈、微靜脈、動靜脈吻合、毛細血管及小靜脈[46],隨著近年來影像技術不斷發展以及對疾病認識不斷深化,當前國內最新共識[1]已重新界定CSVD的解剖范圍,小動脈遠端分支及其周圍2～5 mm的腦實質以及蛛網膜下腔內血管結構均包括其中。目前,西醫學對本病的具體發病機制尚未明確,較為常見的機制有慢性腦缺血或低灌注、血腦屏障破壞、內皮功能障礙、炎癥反應及遺傳因素等。CSVD認知功能障礙的診斷需綜合臨床特點、神經心理學評估、神經影像學等各種檢查結果。目前,西醫治療多以預防性干預措施及相關基礎病的對癥治療為主,用藥多選擇多奈哌齊、美金剛及丁苯酞等用于治療神經退行性病變所致的認知功能異?；蜓苄园V呆的藥物[4],無針對本病的特異性靶點藥物,因此當前亟需探尋一種特異性強、療效好且副作用小的治療方法。

中醫學認為,本病病位在腦,腎虛髓減,神機失用為虛,痰瘀阻絡為實。在治療上,中藥療法標本兼治,整體改善患者癥狀,且毒副作用小;針灸療法操作簡便,見效快,能調節腦血流量[47],增強腦網絡功能連接[48],也對腦內的微環境有明顯改善作用;傳統功法可改善患者機體功能,運動可增加腦部血流量,改善腦組織代謝,有助于建立神經網絡[49]?？傊?中醫在治療CSVD認知功能障礙方面有巨大的優勢及潛力,尤其是在延緩病情和整體改善患者狀態方面。

但中醫治療CSVD認知功能障礙依然存在許多問題:①中醫對于CSVD認知功能障礙沒有明確的診斷及辨證分型,也沒有治療標準;②中醫藥治療本病的深層機制仍需我們進一步研究探索;③仍需進一步開展大樣本、高質量的臨床試驗,為我們提供更多的臨床及循證依據。